O transtorno depressivo maior (TDM) é uma forma clínica grave de depressão, um transtorno de humor definido de forma mais ampla, associado a sentimentos persistentes de tristeza e perda de interesse.
O transtorno depressivo maior (TDM) impõe uma enorme pressão sobre a população e os sistemas nacionais. Pelo menos 10% dos residentes dos EUA o experimentarão pelo menos uma vez na vida. Além disso, o TDM resulta em mais de US$ 210 bilhões em custos de saúde e perda de produtividade.
Como o transtorno depressivo maior (TDM) é uma doença complexa influenciada por uma gama complexa de fatores genéticos, psicológicos e biológicos, distinguir seus subtipos pode ser crucial para o desenvolvimento de estratégias de tratamento eficazes.
Para melhor definir os mecanismos subjacentes ao transtorno depressivo maior (TDM), um novo estudo (que ainda não foi revisado por pares) examinou subtipos biologicamente distintos de TDM com base em seus sintomas atípicos relacionados à energia (SARE) contrastantes.
Talvez o aspecto mais importante deste artigo seja o modelo imunometabólico apresentado, que elimina um sério problema de diagnóstico.
«"Os critérios diagnósticos modernos consideram direções opostas de sintomas como equivalentes; ganho ou perda de peso, bem como aumento ou diminuição da duração do sono, são levados em consideração ao se fazer um único diagnóstico", explicam os pesquisadores.
Embora isso tenha facilitado a padronização, pode levar a tratamentos ineficazes e padronizados, além de atrasar o progresso do tratamento.
Como observam os pesquisadores, «indivíduos com o mesmo diagnóstico de transtorno depressivo maior apresentam perfis de sintomas diferentes, o que pode refletir a manifestação de mecanismos fisiopatológicos parcialmente distintos».
Para limitar o tamanho da amostra nesses casos, eles realizaram três meta-análises de associação genômica ampla, abrangendo mais de 460.000 indivíduos de ascendência europeia, comparando três subtipos de transtorno depressivo maior.
Essas variantes incluem AERS+, que engloba hipersonia (sonolência excessiva) com ganho de peso, e AERS-, que inclui insônia com perda de peso, além de uma variante «intermediária» – transtorno depressivo maior não classificado, que se apresenta com uma combinação de sintomas.
A análise revelou dois perfis biofisiológicos. Por exemplo, o perfil AERS+ correlacionou-se com o maior índice de massa corporal (IMC). No entanto, essa correlação não se baseou exclusivamente nesse indicador, pois também foi caracterizada por uma maior taxa de recidiva, comprometimento funcional mais grave, início mais precoce da doença e maior prevalência de comorbidades ou doenças crônicas.
No total, os pesquisadores encontraram 27 loci genômicos, ou variações de DNA, associados a doenças, incluindo vários que não haviam sido descritos anteriormente.
Quatro desses loci foram associados ao AERS+ (com uma prevalência populacional estimada em 1,5%), incluindo um gene previamente ligado ao IMC e à depressão maior, bem como um RNA não codificante associado a neurônios inibitórios corticais — células nervosas que suprimem a ação de outros neurônios no cérebro.
Dez loci foram associados à AERS (prevalência estimada de 5%), incluindo aqueles associados a características metabólicas mais «favoráveis», como «um alelo [variante genética] que aumenta o risco e está associado a uma menor circunferência da cintura».
Além disso, outras variantes genéticas associadas a um risco aumentado de desenvolver AERS também estão associadas a um risco reduzido de desenvolver diabetes tipo 2, bem como a uma possível ligação com a esquizofrenia, sugerindo um mecanismo comum através da regulação genética.
Diferentemente da AERS+, esse subtipo de transtorno depressivo maior parece estar associado a neurônios excitatórios que ativam, em vez de suprimir, outras células cerebrais.
Os pesquisadores também identificaram 13 loci para transtorno depressivo maior não classificado (prevalência estimada em 8,5%), que representa um subtipo entre os outros dois. De fato, eles observaram que "o subtipo não classificado é parcialmente, mas não inteiramente, uma mistura genética de AERS+ e AERS-".
Em um estudo mais aprofundado, os pesquisadores encontraram uma correlação genética positiva significativa entre o AERS+ e cinco marcadores metabólicos: IMC, circunferência da cintura, síndrome metabólica, diabetes tipo 2 e níveis de glicose no sangue. Por outro lado, essas características apresentaram correlação negativa e significativa com o AERS-.
Os pesquisadores também relatam uma correlação entre AERS- e anorexia nervosa, e entre AERS+ e TDAH, hipertensão e doença arterial coronariana.
Além disso, a pontuação AERS+ apresentou correlação negativa com o colesterol HDL "bom" e correlação positiva com a proteína C-reativa, um marcador de inflamação produzido no fígado e associado ao transtorno depressivo maior.
Os pacientes AERS+ também apresentaram um perfil indicativo de transporte de colesterol prejudicado, resistência à insulina e um estado pró-inflamatório associado a um risco aumentado de aterosclerose e outras doenças cardiovasculares.
Assim, pessoas com depressão maior associada ao AERS (AERS+ MDD) apresentam características biológicas surpreendentemente semelhantes às de alguém propenso à síndrome metabólica. Em pessoas com depressão maior não associada ao AERS (AERS- MDD), a situação pode ser quase oposta.
Em geral, este trabalho demonstra "diferenças significativas na arquitetura genética" entre os subtipos de transtorno depressivo maior.
O estudo também sugere que fatores imunometabólicos podem alterar subtipos de transtorno depressivo maior sem causá-los diretamente, possivelmente por meio de mecanismos biológicos como sistemas de resposta ao estresse que modulam a inflamação no corpo ou a sensibilidade à insulina.
Os resultados obtidos são consistentes com distúrbios da homeostase que prejudicam o gerenciamento do metabolismo energético e se manifestam como problemas de apetite, peso e sono.
Veja também: Um amplo estudo americano demonstrou que a estimulação do nervo vago melhora os sintomas da depressão grave no estágio 70%.
Consequentemente, este trabalho esclarece ainda mais por que os sintomas e as comorbidades são inconsistentes em generalizações amplas do transtorno depressivo maior.
«"Ainda não está claro se a disfunção metabólica faz parte da relação causal com a AERS+ ou se ela modifica principalmente sua apresentação sintomática, mas qualquer interpretação tem implicações para o estudo e o subsequente tratamento da depressão", afirmam os pesquisadores.
Uma versão preliminar deste estudo está disponível no medRxiv.
Este artigo foi verificado por Rebecca Dyer e editado por Michael Irving. Embora nos orgulhemos do nosso processo, somos humanos. Se encontrar algum erro, por favor, avise-nos.
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