Eine Reihe von Abstracts und Datenpräsentationen zu neuen klinischen Studien bei metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC) weckte großes Interesse bei den Experten und führte zu Diskussionen auf der Jahrestagung der American Society of Clinical Oncology (ASCO) 2026, die vom 29. Mai bis 2. Juni 2026 stattfand.
Zwei dieser Berichte betrafen die randomisierte Phase-II-Studie CRDF-004 mit Onvansertib, durchgeführt von Cardiff Oncology, und die randomisierte, offene Phase-III-Studie mit Kolupin, gesponsert von Shanghai Kechow Pharma. Analysten von GlobalData Healthcare untersuchten genauer, wie sich diese Behandlungen auf Patientenpopulationen auswirken könnten.
Das Medikament Onvansertib von Cardiff Oncology wurde in die Liste der im Cardiff Cancer Centre verwendeten Medikamente aufgenommen.
In der randomisierten Phase-II-Studie CRDF-004 (NCT06106308) am Cardiff Cancer Centre wurden Patienten mit nicht resezierbarem metastasiertem Kolorektalkarzinom mit einer RAS-Genmutation (Ratten-Sarkom) eingeschlossen, die eine Standard-Erstlinien-Chemotherapie FOLFIRI (Leucovorin + Fluorouracil + Irinotecan) oder FOLFOX (Leucovorin + Fluorouracil + Oxaliplatin) plus Bevacizumab erhielten.
Onvansertib von Cardiff Oncology, ein oral einzunehmender niedermolekularer PLK1-Inhibitor (Polo-like Kinase 1), wurde in zwei Dosierungen (20 mg und 30 mg) zusätzlich zur Basistherapie verabreicht und mit dieser verglichen. Der primäre Endpunkt war die objektive Ansprechrate (ORR), wichtige sekundäre Endpunkte waren das progressionsfreie Überleben (PFS), die Ansprechdauer (DOR) und die Sicherheit.
Obwohl die Daten noch ausgewertet werden, deuten die vorliegenden Ergebnisse darauf hin, dass die Studie planmäßig ihre primären Ziele erreichen wird, da Onvansertib in Kombination mit FOLFIRI und Bevacizumab eine vielversprechende Antitumorwirkung und ein akzeptables Sicherheitsprofil zeigte. Im Gegensatz dazu ergab die Kombination von Onvansertib mit FOLFOX in diesem Kontext keinen Nutzen.
Insgesamt wurden 110 Patienten in die Studie eingeschlossen und randomisiert auf sechs Gruppen verteilt: Bevacizumab plus FOLFIRI oder Bevacizumab plus FOLFOX, jeweils mit oder ohne Onvansertib (20 mg oder 30 mg). Die Ausgangsmerkmale waren zwischen den Gruppen im Allgemeinen vergleichbar. Die Gruppe mit Onvansertib 30 mg plus FOLFIRI plus Bevacizumab erzielte die höchste bestätigte objektive Ansprechrate (ORR) von 72,21 % (TP3T), verglichen mit 42,11 % (TP3T) in der Kontrollgruppe mit FOLFIRI plus Bevacizumab und 44,41 % (TP3T) in der Gruppe mit FOLFOX plus Bevacizumab.
Des Weiteren wurde bei einem Vergleich von Onvansertib (20 mg und 30 mg) in Kombination mit FOLFIRI-Bevacizumab mit der Standardtherapie das mediane progressionsfreie Überleben (PFS) in den experimentellen Gruppen nicht erreicht, während das mediane PFS für FOLFIRI plus Bevacizumab laut Einschätzung des Prüfarztes 10,97 Monate betrug, woraus sich eine PFS-Hazard-Ratio (HR) von 0,53 ergab.
Das Sicherheitsprofil wird als handhabbar beschrieben, wobei Neutropenie die häufigste Nebenwirkung des Grades 3 oder höher darstellt. Obwohl die Ergebnisse vielversprechend sind, sind die Stichprobengrößen in den einzelnen Studienarmen weiterhin gering, und es bedarf weiterer Bestätigung. Das Unternehmen hat bereits den Beginn einer klinischen Phase-III-Studie mit 30 mg Onvansertib in Kombination mit FOLFIRI und Bevacizumab angekündigt.
Die Behandlung von RAS-mutiertem metastasiertem Kolorektalkarzinom stellt einen der größten ungedeckten Bedarfe in diesem Indikationsgebiet dar. Laut dem Bericht von GlobalData «Colorectal Cancer: Drug Market Forecast by Eight Markets and Market Analysis 2021-2032» treten KRAS- und NRAS-Mutationen bei etwa 451 Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom auf und sind mit einer Resistenz gegenüber Anti-EGFR-Therapien assoziiert. Die KRAS-G12C-Mutation, für die zielgerichtete Therapien in späteren Stadien verfügbar geworden sind, ist relativ selten und tritt in 3–41 Fällen von metastasiertem Kolorektalkarzinom auf. Daher gilt Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie weiterhin als Standardtherapie der ersten und zweiten Linie – ein Paradigma, das seit zwei Jahrzehnten unverändert besteht. Dennoch ist das progressionsfreie Überleben mit diesem Regime weiterhin gering und liegt zwischen neun und elf Monaten, was den dringenden Bedarf an effektiveren Therapiestrategien unterstreicht.
Vor diesem Hintergrund hat sich Onvansertib zu einem einzigartigen Medikament in der Entwicklung entwickelt. Es ist derzeit das einzige Medikament in der späten Entwicklungsphase, das einen mutationsunabhängigen Ansatz verfolgt und somit potenziell für das gesamte Spektrum RAS-mutierter Erkrankungen geeignet ist, unabhängig vom spezifischen Mutationssubtyp. Neben Darmkrebs wird Onvansertib auch in klinischen Studien für eine Vielzahl von malignen Erkrankungen untersucht, darunter Bauchspeicheldrüsenkrebs, chronische myelomonozytäre Leukämie, Brustkrebs, kleinzelliger Lungenkrebs und Hautkrebs. Die kommerziellen Erwartungen spiegeln dieses breite Anwendungsspektrum wider. Laut der Konsensprognose der Analysten von GlobalData wird der Umsatz von Onvansertib bis 2032 voraussichtlich 1 Milliarde US-Dollar erreichen.
Das Kombinationspräparat Kolupin von Shanghai Kechow Pharma hat das primäre Ziel der Studie erreicht.
Es wurden auch Ergebnisse einer von Shanghai Kechow Pharma gesponserten randomisierten, offenen klinischen Phase-III-Studie (NCT06008119) bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom (mCRC) mit BRAF-V600E-Mutation vorgestellt, die zuvor mindestens einen Zyklus einer systemischen Therapie erhalten hatten.
Patienten im experimentellen Studienarm erhielten Colupin (Tunlametinib), einen neuartigen oralen MEK1/2-Inhibitor (Mitogen-aktivierte extrazelluläre Signal-Kinase) von Shanghai Kechow Pharma, in Kombination mit Zelboraf (Vemurafenib) von Roche, einem BRAF-Inhibitor, oder die vom Prüfarzt gewählte Therapie. Der primäre Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS), wichtige sekundäre Endpunkte waren das Gesamtüberleben (OS), die objektive Ansprechrate (ORR), die Krankheitskontrollrate (DCR) und die Sicherheit.
Die Kombination von Tunametinib und Vemurafenib zeigte im Vergleich zur Kontrollgruppe eine statistisch signifikante Verbesserung des progressionsfreien Überlebens. Das mediane progressionsfreie Überleben betrug in der experimentellen Gruppe 4,2 Monate gegenüber 1,5 Monaten in der Kontrollgruppe (Hazard Ratio: 0,342).
Die bestätigte objektive Ansprechrate betrug 26,7 % gegenüber 3,7 %, die Krankheitskontrollrate 85,7 % gegenüber 40,4 %. Die Daten zum Gesamtüberleben sind noch unvollständig. Allerdings waren die Ausgangsmerkmale zwischen den Gruppen nicht vollständig ausgeglichen: ≥ 3 Metastasen lagen bei 61,9 % der Patienten in der experimentellen Gruppe gegenüber 46,2 % in der Kontrollgruppe vor, was die Ergebnisse möglicherweise verfälscht hat.
Bemerkenswerterweise wurde die Studie zu Tunlametinib in Kombination mit Vemurafenib initiiert, bevor die Ergebnisse der BREAKWATER-Studie (NCT04607421) vorlagen. Zu Studienbeginn erhielten die Patienten keine BRAF-Inhibitoren, und eine Zweier- oder Dreierkombinationschemotherapie wurde als Erstlinientherapie eingesetzt. Daher stellt sich die wichtige Frage, wie diese Ergebnisse in die sich wandelnde Therapielandschaft einzuordnen sind, da die BREAKWATER-Studie seither einen neuen Behandlungsstandard für die Erstlinientherapie etabliert hat: Pfizers Braftovi (Encorafenib) in Kombination mit Cetuximab und Chemotherapie erhielt die FDA-Zulassung und zeigte eine Verdopplung des Gesamtüberlebens bei metastasiertem Kolorektalkarzinom mit BRAF-V600E-Mutation, mit einem medianen progressionsfreien Überleben von 12,8 Monaten und einem medianen Gesamtüberleben von 30,3 Monaten. Dies stellt einen der bedeutendsten Fortschritte in der Behandlung von Kolorektalkarzinomen der letzten Jahre dar.
Die BEACON-CRC-Studie, die an vorbehandelten Patienten durchgeführt wurde, setzte einen neuen Standard: Die Kombination von Braftovi und Cetuximab erreichte ein medianes progressionsfreies Überleben (PFS) von 4,2 Monaten und ein medianes Gesamtüberleben (OS) von 8,4 Monaten. Dies wirft die Frage auf, ob der Ersatz von Vemurafenib durch Encorafenib in dieser Kombination zu einer signifikanten Verbesserung der Ergebnisse führen könnte. Das VIC-Regime (Vemurafenib, Irinotecan und Cetuximab/Panitumab) war die erste auf die BRAF-V600E-Mutation abzielende Kombination, die eine Empfehlung des National Comprehensive Cancer Network (NCCN) für Darmkrebs erhielt. Sie wurde jedoch später zugunsten neuerer BRAF-gerichteter Regime, die umfassendere Wirksamkeitsdaten und ein besseres Verträglichkeitsprofil aufweisen, von der Liste gestrichen. Die BREAKWATER-Studie reduzierte die Anzahl der Patienten, die zuvor keine BRAF-Inhibitoren in späteren Behandlungsstadien erhalten hatten; diese Patientengruppe wurde in der vorliegenden Studie untersucht. Das Gebiet der Wiederbehandlung nach Encorafenib ist zwar ein aktives Forschungsgebiet, scheint sich aber eher in Richtung Strategien für eine erneute Behandlung mit Encorafenib in Kombination mit Cetuximab zu verlagern als in Richtung alternativer BRAF-Inhibitor-Kombinationen, was die potenzielle Nische für die Kombination von Tunlametinib und Vemurafenib weiter einschränkt.
Die Übertragbarkeit dieser Ergebnisse auf einen globalen Kontext ist weiterhin unklar. Bemerkenswerterweise wiesen mehr als 501 der in die Studie eingeschlossenen TP3T-Patienten Tumoren auf der linken Seite auf, obwohl Darmkrebs mit der BRAF-V600E-Mutation bekanntermaßen überwiegend die rechte Seite betrifft. Der/Die Vortragende führte dies auf geografische Unterschiede in der chinesischen Bevölkerung zurück. Da die Studie ausschließlich in China durchgeführt wurde, könnten Unterschiede in der Tumorbiologie die Übertragbarkeit der Ergebnisse auf Patienten in westlichen Ländern einschränken, und Zulassungsbehörden wie die FDA und die Europäische Arzneimittel-Agentur (EMA) könnten vor der Zulassung zusätzliche Vergleichsstudien fordern.
Der Artikel «ASCO 2026: Zwischenergebnisse für kommende BRAF- und RAS-gerichtete Therapien bei metastasiertem Darmkrebs veröffentlicht» wurde ursprünglich von Clinical Trials Arena, einer Marke von GlobalData, erstellt und veröffentlicht.
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