Uma série de resumos e apresentações de dados sobre novos ensaios clínicos em câncer colorretal metastático (CCRm) gerou interesse e debate entre especialistas na reunião da Sociedade Americana de Oncologia Clínica (ASCO) de 2026, realizada de 29 de maio a 2 de junho de 2026.
Dois desses relatórios diziam respeito ao estudo randomizado de fase II CRDF-004 com onvansertib, conduzido pela Cardiff Oncology, e ao estudo randomizado de fase III, aberto, com Kolupin, patrocinado pela Shanghai Kechow Pharma. Analistas da GlobalData Healthcare examinaram mais detalhadamente como esses tratamentos poderiam impactar as populações de pacientes.
O medicamento onvansertib, da Cardiff Oncology, foi adicionado à lista de medicamentos utilizados no Cardiff Cancer Centre.
O estudo randomizado de fase II CRDF-004 (NCT06106308) no Cardiff Cancer Centre recrutou pacientes com câncer colorretal metastático irressecável com mutação no gene RAS (sarcoma de rato) que receberam quimioterapia padrão de primeira linha FOLFIRI (leucovorina + fluorouracilo + irinotecano) ou FOLFOX (leucovorina + fluorouracilo + oxaliplatina) mais bevacizumabe.
O onvansertib, um inibidor oral de molécula pequena da cinase 1 semelhante à polo (PLK1) da Cardiff Oncology, foi adicionado a este tratamento de base em duas doses, 20 mg e 30 mg, e comparado com a terapia padrão. O objetivo primário foi a taxa de resposta objetiva (TRO), e os principais objetivos secundários foram a sobrevida livre de progressão (SLP), a duração da resposta (DR) e a segurança.
Embora os dados ainda estejam sendo processados, os resultados apresentados indicam que o estudo está no caminho certo para atingir seus objetivos primários, visto que a combinação de onvansertibe com FOLFIRI e bevacizumabe demonstrou atividade antitumoral promissora e segurança aceitável. Em contrapartida, a combinação de onvansertibe com FOLFOX não apresentou benefícios nesse contexto.
Um total de 110 pacientes foram incluídos no estudo e randomizados em seis grupos: bevacizumabe mais FOLFIRI ou bevacizumabe mais FOLFOX, cada um com ou sem onvansertibe 20 mg ou 30 mg. As características basais foram geralmente equilibradas entre os grupos. O grupo onvansertibe 30 mg mais FOLFIRI mais bevacizumabe alcançou a maior taxa de resposta objetiva confirmada (TRO) de 72,21 TP3T, em comparação com 42,11 TP3T no grupo controle FOLFIRI mais bevacizumabe e 44,41 TP3T no grupo FOLFOX mais bevacizumabe.
Além disso, quando o onvansertib (20 mg e 30 mg) em combinação com FOLFIRI-bevacizumab foi comparado com a terapia padrão, a sobrevida livre de progressão (SLP) mediana não foi atingida nos grupos experimentais, enquanto a SLP mediana para FOLFIRI mais bevacizumab foi de 10,97 meses, conforme avaliado pelo investigador, resultando em uma razão de risco (RR) de SLP de 0,53.
O perfil de segurança é considerado gerenciável, sendo a neutropenia o evento adverso mais comum de grau 3 ou superior. Embora os resultados sejam encorajadores, o tamanho das amostras em cada braço do estudo permanece pequeno, sendo necessários dados confirmatórios. A empresa já anunciou o início de um ensaio clínico de Fase III com onvansertib 30 mg em combinação com FOLFIRI e bevacizumab.
O tratamento do câncer colorretal metastático com mutação RAS representa uma das necessidades não atendidas mais significativas nessa indicação. De acordo com o relatório da GlobalData, "Câncer Colorretal: Previsão do Mercado de Medicamentos por Oito Mercados e Análise de Mercado 2021-2032", as mutações KRAS e NRAS ocorrem em aproximadamente 45% dos pacientes com câncer colorretal metastático e estão associadas à resistência à terapia anti-receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR). A mutação KRAS G12C, para a qual agentes direcionados se tornaram disponíveis em estágios mais avançados, é relativamente rara, ocorrendo em 3% a 4% dos casos de câncer colorretal metastático. Como resultado, o bevacizumabe em combinação com quimioterapia permanece o padrão de tratamento de primeira e segunda linha, um paradigma que permanece inalterado há duas décadas; no entanto, a sobrevida livre de progressão com esse regime permanece baixa, variando de nove a onze meses, o que destaca a necessidade urgente de estratégias terapêuticas mais eficazes.
Nesse contexto, o onvansertibe se tornou um medicamento único em desenvolvimento. Atualmente, é o único medicamento em estágio final de desenvolvimento que oferece uma abordagem independente da mutação, tornando-o potencialmente aplicável a todo o espectro de doenças com mutação no gene RAS, independentemente do subtipo específico da mutação. Além do câncer colorretal, o onvansertibe também está sendo avaliado em ensaios clínicos para uma ampla gama de neoplasias malignas, incluindo câncer de pâncreas, leucemia mielomonocítica crônica, câncer de mama, câncer de pulmão de pequenas células e câncer de pele. As expectativas comerciais refletem essa ampla gama de oportunidades. De acordo com a previsão consensual dos analistas da GlobalData, espera-se que as vendas do onvansertibe atinjam US$ 1 bilhão até 2032.
O medicamento combinado Kolupin, da Shanghai Kechow Pharma, atingiu o objetivo principal do estudo.
Também foram apresentados os resultados de um ensaio clínico de fase III, randomizado e aberto, patrocinado pela Shanghai Kechow Pharma (NCT06008119), em pacientes com câncer colorretal metastático (CCRm) com mutação BRAF V600E que já haviam recebido pelo menos um ciclo de terapia sistêmica.
Os pacientes do braço experimental receberam Colupin (tunlametinibe), um novo inibidor oral da quinase de sinalização extracelular ativada por mitogênio (MEK1/2) da Shanghai Kechow Pharma, em combinação com Zelboraf (vemurafenibe) da Roche, um inibidor de BRAF, versus a terapia escolhida pelo investigador. O objetivo primário foi a sobrevida livre de progressão (SLP), e os principais objetivos secundários incluíram sobrevida global (SG), taxa de resposta objetiva (TRO), taxa de controle da doença (TCD) e segurança.
A combinação de tunametinibe e vemurafenibe demonstrou uma melhora estatisticamente significativa na sobrevida livre de progressão em comparação com o grupo controle. A mediana de sobrevida livre de progressão foi de 4,2 meses no grupo experimental versus 1,5 meses no grupo controle, com uma razão de risco de 0,342.
A taxa de resposta objetiva confirmada foi de 26,7% versus 3,7%, e a taxa de controle da doença foi de 85,7% versus 40,4%, respectivamente. Os dados de sobrevida global ainda estão incompletos. No entanto, as características basais não estavam completamente equilibradas entre os grupos: ≥3 lesões metastáticas estavam presentes em 61,9% dos pacientes no grupo experimental versus 46,2% no grupo controle, o que pode ter enviesado os resultados.
Notavelmente, o estudo do tunlametinibe em combinação com vemurafenibe foi iniciado antes da disponibilidade dos resultados do estudo BREAKWATER (NCT04607421). No início do estudo, os pacientes não estavam recebendo inibidores de BRAF e a quimioterapia dupla ou tripla era utilizada como terapia de primeira linha. Uma questão importante, portanto, é como esses resultados se encaixam no cenário de tratamento em constante mudança, visto que o estudo BREAKWATER estabeleceu um novo padrão de tratamento de primeira linha: o Braftovi (encorafenibe) da Pfizer, em combinação com cetuximabe e quimioterapia, recebeu aprovação do FDA, demonstrando uma duplicação da sobrevida global em câncer colorretal metastático com mutação BRAF V600E, com uma sobrevida livre de progressão mediana de 12,8 meses e uma sobrevida global mediana de 30,3 meses, representando um dos avanços mais significativos no tratamento do câncer colorretal nos últimos anos.
O estudo BEACON CRC, conduzido em pacientes previamente tratados, estabeleceu um parâmetro de referência: a combinação de Braftovi e cetuximabe alcançou uma sobrevida livre de progressão (SLP) mediana de 4,2 meses e uma sobrevida global (SG) mediana de 8,4 meses. Isso levanta ainda mais a questão de se a substituição do vemurafenibe pelo encorafenibe nessa combinação poderia levar a uma melhora significativa nos resultados. O regime VIC (vemurafenibe, irinotecano e cetuximabe/panitumabe) foi a primeira combinação direcionada à mutação BRAF V600E a receber uma recomendação da National Comprehensive Cancer Network (NCCN) para câncer colorretal, mas foi posteriormente retirado da lista em favor de regimes mais recentes direcionados ao BRAF que oferecem dados de eficácia mais abrangentes e um perfil de tolerabilidade melhorado. O estudo BREAKWATER reduziu o número de pacientes que não haviam recebido inibidores de BRAF anteriormente em estágios mais avançados do tratamento, e essa população foi estudada neste estudo. A área de retratamento após o uso de encorafenibe, embora seja um campo ativo de pesquisa, parece estar se voltando para estratégias de retratamento com encorafenibe em combinação com cetuximabe, em vez de combinações alternativas de inibidores de BRAF, limitando ainda mais o nicho potencial para a combinação de tunlametinibe e vemurafenibe.
A aplicabilidade desses resultados em um contexto global permanece incerta. Notavelmente, mais de 501 pacientes com TP3T incluídos no estudo apresentavam tumores no lado esquerdo, apesar de o câncer colorretal com a mutação BRAF V600E ser conhecido por afetar predominantemente o lado direito. O apresentador atribuiu isso a diferenças geográficas na população chinesa. Como o estudo foi conduzido exclusivamente na China, diferenças na biologia tumoral podem limitar a aplicabilidade dos resultados a pacientes em países ocidentais, e autoridades regulatórias como o FDA e a Agência Europeia de Medicamentos (EMA) podem exigir estudos comparativos adicionais antes de conceder a aprovação.
O artigo "ASCO 2026: Dados provisórios divulgados para futuras terapias direcionadas a BRAF e RAS no câncer colorretal metastático" foi originalmente criado e publicado pela Clinical Trials Arena, uma marca pertencente à GlobalData.
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