El 30 de mayo, durante la Reunión Anual de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica (ASCO) de 2026, AstraZeneca publicó los primeros datos de seguridad y eficacia de AZD-3470 procedentes del estudio de fase I PRIMAVERA (NCT06137144) en linfoma de Hodgkin clásico (LHc) recidivante/refractario.
AZD-3470 es un inhibidor de la proteína arginina metiltransferasa 5 (PRMT5), regulada positivamente por el silenciamiento epigenético de la metiltioadenosina fosforilasa (MTAP) observado en más de 80% pacientes con linfoma de Hodgkin clásico (LHc). Los datos presentados se centran en la primera cohorte de un estudio de escalada de dosis, que incluye 39 pacientes con LHc recidivante/refractario de 18 años o más que habían recibido un tratamiento previo intensivo con una mediana de seis terapias previas (incluidos el tratamiento estándar, brentuximab vedotin y agentes anti-PD1). Los pacientes recibieron monoterapia con AZD-3470 en dosis crecientes (de 25 mg a 600 mg) hasta la aparición de eventos adversos graves emergentes del tratamiento (EAET) o toxicidades limitantes de la dosis.
En el momento de redactar este informe, la mediana de duración de la exposición fue de 15 semanas, y se observaron eventos adversos emergentes del tratamiento (EA) en 851 pacientes del estudio TP3T, siendo los más frecuentes la anemia (281 pacientes del estudio TP3T) y las náuseas (151 pacientes del estudio TP3T). Estos fueron en su mayoría leves, mientras que se observaron eventos de grado 3 o superior en 281 pacientes del estudio TP3T, siendo los más frecuentes la neutropenia y la hipopotasemia (dos pacientes en cada caso). No se registraron toxicidades limitantes de la dosis (TLD), interrupciones del tratamiento ni fallecimientos debido a eventos adversos, lo que demuestra un perfil de seguridad aceptable hasta la dosis más alta evaluada; 511 pacientes del estudio TP3T continuaron recibiendo tratamiento al finalizar el estudio.
Resulta alentador observar una eficacia positiva en pacientes que recibieron ≥450 mg del fármaco (N=31), con una tasa de respuesta objetiva (TRO) de 581 TP3T y una remisión completa (RC) de 351 TP3T. En pacientes que recibieron la dosis de 600 mg (N=16), la TRO fue de 631 TP3T y la RC fue de 441 TP3T. Se requerirán datos adicionales sobre los resultados secundarios, incluidas medidas de eficacia a largo plazo como la supervivencia libre de progresión, la duración de la respuesta y la supervivencia global, y el estudio continuará reclutando a 161 pacientes en 29 centros de todo el mundo. Las altas tasas de respuesta objetiva (TRO) con perfiles de seguridad favorables en estas poblaciones son comparables a los resultados de estudios que utilizan monoterapia anti-PD1 en linfoma de Hodgkin clásico (LHC) con tratamiento previo intensivo similar, incluidos Keytruda (pembrolizumab) de Merck & Co y Opdivo (nivolumab) de Bristol Myers Squibb (BMS), que lograron tasas de respuesta objetiva de 71,4% (Keynote-087) y 69% (Checkmate-205), respectivamente. Una respuesta clínicamente significativa en pacientes con LHC recidivante/refractario refractario a todas las opciones de tratamiento existentes es un avance significativo, particularmente para una indicación que no ha visto un nuevo agente de primera línea entrar en el mercado desde la introducción de PD-1 en 2016, y se planea la optimización de la dosis y la expansión de la cohorte para mejorar aún más estas métricas.
Estos resultados confirman el entusiasmo por los inhibidores de PRMT5 como una nueva clase de fármacos, dado que se observa deficiencia de MTAP en 151 casos de tumores sólidos con la mutación TP3T, y silenciamiento epigenético en neoplasias hematológicas. Importantes compañías farmacéuticas, como BMS, Tango Therapeutics, Johnson & Johnson y Bayer, están desarrollando fármacos en este campo.
El navlimetostat de BMS y el vopimetostat de Tango Therapeutics son actualmente líderes en el tratamiento de tumores sólidos, habiendo recibido ya la aprobación acelerada de la FDA y presentando datos de seguridad favorables en ensayos clínicos de fase I comparables a los del ensayo PRIMAVERA. Los analistas de GlobalData proyectan que, de lanzarse con éxito, el mercado global de inhibidores de PRMT5 podría alcanzar los 1200 millones de dólares en 2031. AstraZeneca también ha iniciado un ensayo clínico de fase I/II con PRIMROSE (NCT06130553) para AZD-3470 en tumores sólidos, pero a medida que se intensifica la competencia en este campo, su posición actual como la primera empresa en probar la inhibición de PRMT5 en neoplasias hematológicas podría proporcionar un poderoso incentivo para que su inhibidor de PRMT5 destaque en este mercado emergente. Este mercado seguirá siendo especulativo hasta que se disponga de los datos de los ensayos de registro, pero será una carrera interesante a medida que los principales actores compitan para diferenciar sus activos en el sector oncológico.
El artículo "ASCO26: AZD-3470 de AstraZeneca demuestra la seguridad de un inhibidor de PRMT5 en pacientes con linfoma de Hodgkin clásico" fue creado y publicado originalmente por Clinical Trials Arena, una marca propiedad de GlobalData.
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