NOTA DEL EDITOR: Este artículo se elaboró en colaboración con el Centro de Periodismo de Salud Global y contó con el apoyo del Centro Pulitzer.
Como joven especialista en cánceres de la sangre como la leucemia, el Dr. Marcel van den Brink dominó uno de los trucos más complejos y arriesgados de la medicina: a partir de principios de la década de 1990, muchos de sus pacientes gravemente enfermos se sometieron a procedimientos complejos para restaurar o reinstaurar un nuevo sistema inmunológico.
Durante este procedimiento, denominado trasplante alogénico de células hematopoyéticas, el sistema inmunitario del paciente queda prácticamente destruido por una quimioterapia intensiva, lo que permite que las células trasplantadas de un donante lo reemplacen. Hasta que estas células de reemplazo se establezcan, el paciente es extremadamente vulnerable.
Los pacientes trasplantados permanecían aislados, tanto figurativa como, en ocasiones, literalmente, en habitaciones con circulación de aire controlada para protegerlos de los gérmenes. «Las enfermeras y los familiares interactuaban con los pacientes a través de guantes transparentes», recuerda van den Brink.
Para mantener la esterilidad hasta que se desarrollara el nuevo sistema inmunitario, los pacientes también fueron expuestos a altas dosis de antibióticos de amplio espectro. Pero a pesar de todas estas precauciones, en la década de 1990, aproximadamente una cuarta parte de los pacientes fallecieron a causa de infecciones y otras complicaciones, incluida la enfermedad de injerto contra huésped, en la que las células inmunitarias trasplantadas atacan los propios tejidos del cuerpo.
Van den Brink afirma que él y sus colegas sobre el terreno llegaron a la conclusión de que esto se debía en parte a nuestros propios errores. "Estábamos causando muchos daños colaterales con nuestro tratamiento agresivo", declaró.
Este conocimiento emergente contribuyó a impulsar una nueva área de investigación sobre el cáncer: la conexión entre los microbios de nuestro intestino y nuestro sistema inmunitario.
La atención sobre este tema se centró el mes pasado, cuando el secretario de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos, Robert F. Kennedy Jr., visitó California para asistir a un simposio de investigación en el Centro Oncológico City of Hope en Duarte, donde van den Brink fue nombrado presidente en 2023. Dirigiéndose al grupo, el director de los Institutos Nacionales de Salud, el Dr. Jay Bhattacharya, calificó los recientes hallazgos de la investigación como "asombrosos".
El título del simposio era impactante: calificaba al microbioma como "la próxima frontera en la prevención y el tratamiento del cáncer". De hecho, una publicación reciente de la Sociedad Estadounidense de Oncología Clínica enumera casi 100 estudios recientes o en curso que prueban diversos enfoques para actuar sobre el llamado microbioma intestinal en el tratamiento del cáncer.
El secretario de Salud y Servicios Humanos de Estados Unidos, Robert F. Kennedy Jr. (izquierda), recorre el laboratorio de microbioma de City of Hope junto al Dr. Marcel van den Brink y el Dr. Robert Yenck (derecha) el 13 de mayo en Duarte, California. — Jordan Strauss/AP/Servicio de Contenido de City of Hope
El microbioma parece desempeñar un papel especialmente importante en la inmunoterapia, que utiliza fármacos que actúan sobre el propio sistema inmunitario del cuerpo para combatir el cáncer de forma más eficaz.
En los próximos días, un paciente con cáncer de riñón del Centro Oncológico Seidman de los Hospitales Universitarios de Cleveland se convertirá en el primer participante del primer ensayo de fase avanzada que prueba los probióticos como una forma de mejorar el tratamiento del cáncer. El estudio multicéntrico está probando CBM588, una cepa de la bacteria Clostridium butyricum. . El CBM588 ya es un suplemento dietético popular en Japón, donde se vende sin receta para tratar trastornos gastrointestinales.
En los próximos años, aproximadamente 700 personas con carcinoma de células renales avanzado recibirán cápsulas de CBM588 junto con la inmunoterapia estándar. El Dr. Pedro Barata, uno de los tres investigadores principales del estudio, habla abiertamente sobre su ambición, afirmando: "Esperamos cambiar el estándar de atención".
El estudio financiado por el Instituto Nacional del Cáncer se suma a varios estudios más pequeños centrados en el cáncer de riñón o de pulmón, incluido un estudio realizado en el Centro Oncológico City of Hope en Los Ángeles que descubrió que el CBM588 mejoraba los resultados en personas con carcinoma de células renales tratadas con inmunoterapia.
Inspiración en las gallinas
El Dr. Sumanta Pal, quien dirigió el estudio en City of Hope y es coinvestigador del nuevo ensayo clínico, afirma que su interés por el microbioma comenzó hace más de diez años. Fue entonces cuando empezó a comunicarse con el Dr. Paul Frankel, bioestadístico de City of Hope, quien le explicó que los avicultores y otros productores de ganado estaban observando una correlación entre el microbioma intestinal y la salud de sus animales.
«Si sus gallinas están sanas y crecen bien, reducen la frecuencia de limpieza de la cama al introducir gallinas nuevas», explicó Frankel. Además, añadió que a muchos animales se les administran probióticos o prebióticos para favorecer una microbiota saludable. A los cerdos, por ejemplo, se les da inulina. «Esencialmente, es una fibra con propiedades prebióticas, y la utilizan para aumentar las bifidobacterias. Sabían perfectamente lo que hacían».
Las empresas agrícolas comerciales rara vez publican investigaciones sobre estos métodos. Sin embargo, el mayor uso de probióticos y prebióticos ha coincidido con la introducción de nuevas regulaciones federales que restringen el uso incontrolado de antibióticos; cambios destinados a reducir su uso excesivo y frenar el desarrollo de bacterias resistentes a los medicamentos.
Los investigadores del cáncer también han llegado a una conclusión similar sobre el papel fundamental que desempeñan los antibióticos en la configuración de las bacterias que viven en nuestro interior. "Ahora se presta mucha más atención al uso racional de los antibióticos", afirmó Pal. "Nunca desaconsejaríamos su uso cuando esté indicado, pero creo que estamos siendo más cautelosos. Hemos obligado a los médicos a preguntarse: '¿Es esta realmente la decisión correcta para mi paciente en esta situación particular?'"«
El Dr. Sumanta Pal afirma que se interesó en el potencial del microbioma tras descubrir que los avicultores habían identificado una relación entre el microbioma intestinal y la salud de sus animales. — City of Hope
El Dr. Ariel Elkrief, codirector del Centro de Microbioma del CHUM en el Instituto Oncológico de Montreal, afirma que es importante seguir el principio de "primero, no hacer daño". Esto se debe no solo a la preocupación por la resistencia a los medicamentos, sino también a las investigaciones que demuestran que el uso intensivo de antibióticos está asociado de forma independiente con resultados adversos.
En el Centro de Microbioma del CHUM, no se recetan antibióticos a los pacientes a menos que se confirme una infección bacteriana, salvo en casos excepcionales. Los médicos adaptan el tratamiento a la infección específica en lugar de recurrir a antibióticos de amplio espectro, que además eliminan bacterias beneficiosas como efecto secundario. Según Elcrif, tras una intensa campaña educativa en 2019, la proporción de pacientes con cáncer de pulmón que recibieron antibióticos en los 30 días previos a la inmunoterapia disminuyó del 20 % al 51 %.
Muchos de los principales centros oncológicos adoptan un enfoque igualmente cauteloso con respecto al uso de antibióticos, incluido el City of Hope.
«"Como han demostrado los estudios realizados en ratones y humanos, cuanto menor sea el daño a las bacterias beneficiosas, mejor será el resultado. Mejora el rendimiento", afirmó van den Brink.
En su campo de trasplante de médula ósea, van den Brink y sus colegas analizaron muestras de heces de más de 1300 personas que habían recibido células de donantes. Descubrieron que la disbiosis —un desequilibrio en el que la microbiota intestinal tiene menos especies beneficiosas— está directamente relacionada con la mortalidad. Van den Brink afirma que la disbiosis también se asocia con menores tasas de supervivencia en pacientes que reciben trasplantes autólogos de células hematopoyéticas. Durante este procedimiento, se recolectan células sanas y se congelan antes de la quimioterapia y la radioterapia, para luego inyectarlas.
Las razones de estos resultados son complejas y aún se están investigando. "Quedan muchas preguntas sin respuesta", dijo Elcrief.
En algunos casos, la pérdida de bacterias beneficiosas permite que especies dañinas proliferen sin control. Un intestino humano sano contiene varios cientos de cepas; van den Brink ha documentado casos extremos en los que todas las especies de bacterias, excepto una, fueron eliminadas del tracto digestivo de un paciente.
«"Es una locura", dijo. "Pasas de la selva amazónica, donde viven 300 o 400 bacterias diferentes en un ecosistema altamente desarrollado, y luego encuentras solo una bacteria. ¡Dios mío!"»
Otros estudios vinculan la disbiosis con la inflamación, que puede provocar diarrea y otros problemas, incluida la propagación de bacterias peligrosas desde el intestino al torrente sanguíneo y otras partes del cuerpo.
Nutrición e inmunidad
El papel de la dieta es otra área de gran interés. En 2021, investigadores del Centro Oncológico MD Anderson de la Universidad de Texas publicaron un artículo fundamental que demostraba que los pacientes que consumen una dieta rica en fibra responden mejor al tratamiento del melanoma: por cada aumento de 5 gramos en la ingesta de fibra, el riesgo de progresión del cáncer o muerte se reduce en 30%.
Investigaciones posteriores han demostrado una estrecha conexión entre la microbiota intestinal y el sistema inmunitario. La superficie del intestino humano es aproximadamente 20 veces mayor que la superficie cubierta por la piel. Según van den Brink, esta vasta superficie contiene aproximadamente un tercio de las células T y B del cuerpo, las células inmunitarias más importantes. Debido a que están inmersas en un denso ecosistema bacteriano, el intestino sirve como campo de pruebas para que el sistema inmunitario aprenda a combatir invasores y células anormales, como las células tumorales. Esto requiere un equilibrio saludable de bacterias.
El reto, explica van den Brink, consiste en aprender a mantener este equilibrio en pacientes gravemente enfermos con sistemas inmunitarios debilitados que pueden necesitar antibióticos para combatir infecciones potencialmente mortales.
Durante gran parte de su carrera, van den Brink tomó precauciones, entre ellas, advertir a los pacientes sometidos a trasplante de células hematopoyéticas que evitaran las frutas y verduras frescas debido a la preocupación por la posible exposición a trazas de contaminantes. En las primeras semanas posteriores al trasplante, muchos pacientes experimentan dificultades para comer, y los médicos suelen recomendar una dieta alta en calorías y rica en azúcares simples.
«"Durante 20 años, he estado diciéndoles: 'Oh, solo tomen una bebida energética'", dijo van den Brink. "¡Pero resulta que es realmente malo para la salud!"„
El problema, según han descubierto él y otros investigadores, es que una dieta monótona y rica en azúcar proporciona combustible a las bacterias dañinas.
Kimberly Shipman (en el centro) dice que las opciones gastronómicas en City of Hope eran "realmente muy buenas". — Kimberly Shipman
En los últimos años, City of Hope ha adoptado un menú completamente diferente. Un martes reciente, Kimberly Shipman, de 60 años, quien se recupera de un trasplante por leucemia linfoblástica aguda, disfrutó de una ensalada de remolacha orgánica con pollo. "Estoy comiendo muchísimo, y la comida aquí es realmente deliciosa", comentó desde su habitación del hospital cuatro semanas después de la cirugía. "Esta ensalada es mi favorita, pero las sopas también son excelentes, y tienen una delicia cada día".
Según la política del hospital, los pacientes nuevos se reúnen con un dietista dentro de los tres días posteriores a su ingreso. Los pacientes eligen entre un menú con ingredientes frescos, y Adern Yu, directora de servicios de nutrición clínica en City of Hope, afirma que se les anima encarecidamente a que empiecen a comer alimentos "naturales" lo antes posible. Explicó: "Estas personas tienen sistemas inmunitarios debilitados, por lo que seguimos sin recomendar alimentos como brotes, queso azul o sushi", que son más susceptibles a la contaminación. "Pero les decimos que pueden comer frutas y verduras siempre que estén lavadas".
Las investigaciones ya demuestran que llevar una dieta sana, especialmente rica en fibra, mejora la respuesta a la inmunoterapia y se asocia con mejores resultados del tratamiento.
El Dr. Robert Jenck, director del programa de microbioma de City of Hope, trabajaba en MD Anderson cuando los investigadores publicaron un artículo fundamental sobre la fibra. Explica que ciertas bacterias intestinales metabolizan la fibra en ácidos grasos de cadena corta. Si bien el mecanismo exacto no está claro, estos ácidos grasos parecen mejorar la supervivencia y la función de las células T. Además, "previenen la proliferación de bacterias dañinas, nutren la mucosa del colon y parecen suprimir la inflamación", afirmó Jenck.
La Dra. Jenny Paredes, microbióloga del laboratorio de van den Brink, está poniendo en marcha un estudio en el que proporcionará asesoramiento nutricional, sugerirá comidas ricas en fibra y realizará un seguimiento de cada comida a pacientes sometidos a trasplante de células hematopoyéticas durante su estancia hospitalaria de 40 días y 60 días adicionales en casa, cuando todavía corren un alto riesgo de sufrir la enfermedad de injerto contra huésped y otras complicaciones.
Paredes afirma que el objetivo es comprender mejor qué se necesita para prevenir la disbiosis y, en última instancia, determinar el tratamiento óptimo. "¿Puedo predecir cómo responderá este paciente a los alimentos que le proporcionamos en el hospital? ¿Puedo predecir cómo afectará a su microbioma y metabolismo?"«
La Dra. Jenny Paredes está poniendo en marcha un estudio que hará un seguimiento de la dieta de los pacientes sometidos a trasplante de células hematopoyéticas durante un período de alto riesgo de complicaciones. — City of Hope
Sin embargo, estas ambiciones se topan con obstáculos importantes, sobre todo la vertiginosa complejidad de nuestro entorno microbiano. El intestino alberga no solo cientos de especies bacterianas comunes, sino también virus y fagos. Además, como afirma el Dr. Armin Rashidi, hematólogo y profesor asociado del Centro Oncológico Fred Hutchinson: «Aunque se comprenda la función de cada microbio y cómo interactúan entre sí, resulta imposible predecir qué ocurrirá al juntar tres, y mucho menos un millón».
Para complicar aún más las cosas, las bacterias se comportan de manera diferente y producen distintos metabolitos según la presencia de otras bacterias, el estado de su intestino y otros factores, incluso la hora del día. «La complejidad del problema es asombrosa», afirmó el bioestadístico Frankel. «El único inconveniente es que somos extraordinariamente buenos avanzando sin tener un conocimiento completo».
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Si hay un método que refleja a la vez su complejidad y el estado relativamente incipiente del conocimiento, es el trasplante de microbiota fecal. Este método consiste en recolectar heces purificadas de un individuo sano o de un paciente que ha recibido inmunoterapia con éxito y administrar la mezcla resultante —a menudo en forma de píldora— a un nuevo paciente.
Rashidi está analizando datos de un estudio en el que pacientes que se habían sometido a trasplantes de células hematopoyéticas recibieron primero un trasplante de microbiota fecal. Una empresa con sede en Minnesota recolectó muestras de heces de donantes sanos, las cuales fueron analizadas para detectar patógenos peligrosos y genes asociados con la resistencia a los antibióticos. El material resultante se filtró para obtener una forma concentrada y purificada, y se colocó en cápsulas. Un total de 157 pacientes recibieron esta mezcla microbiana o un placebo.
En un estudio anterior, el equipo de Rashidi descubrió que el trasplante sí corregía la disbiosis, pero no alteraba el riesgo de infección. «Si bien valoro la idea de que [el trasplante de microbiota fecal] ayude a restaurar el microbioma, me preocupa un poco no comprender cómo sucede», afirmó.
Métodos menos sofisticados de trasplante de microbiota fecal se describieron ya en la China del siglo IV. En la última década, se han utilizado cada vez más para tratar la inflamación grave del colon, que puede poner en peligro la vida. Una causa común de estos problemas es la infección por la bacteria Clostridium difficile, que puede invadir el colon si los antibióticos eliminan las especies competidoras.
En los últimos años, se han puesto en marcha al menos 40 ensayos clínicos para tratamientos contra el cáncer, probando diversas opciones de trasplante de microbiota fecal. «Sabemos que los pacientes que desarrollan efectos secundarios relacionados con la inmunoterapia tienen una composición de microbioma diferente a la de los pacientes que no los desarrollan», afirmó Elcreef. «La idea es que, si podemos reemplazar su microbioma con uno similar al de un donante sano, podríamos abordar la causa raíz del problema y, con suerte, permitirles volver a recibir inmunoterapia».
En la última década, los trasplantes de microbiota fecal —a menudo en forma de píldoras— se han utilizado cada vez más para tratar la inflamación grave del colon, que puede poner en peligro la vida. —Amanda Kabaj
El estudio obtuvo resultados impresionantes. Elkrief y sus colegas del Centro de Microbioma del CHUM, combinando la inmunoterapia con trasplantes de microbiota fecal de voluntarios sanos, duplicaron el número de personas con cáncer de pulmón que respondieron al tratamiento y lograron resultados similares en la lucha contra el melanoma. El estudio se publicó en la revista Nature Medicine. .
El uso de donantes sanos ayuda a sortear una limitación potencialmente grave asociada con los trasplantes de microbiota fecal. Otros estudios reconocidos han encontrado beneficios impresionantes, pero solo cuando se utiliza material de un único "superdonante": un superviviente de cáncer que previamente había mostrado una fuerte respuesta al tratamiento. Más allá del desafío obvio de la ampliación de la escala, existen ejemplos en los que se han vinculado efectos adversos específicos a bacterias concretas obtenidas de un solo donante.
Además de la investigación académica, varias empresas comerciales están desarrollando o perfeccionando opciones de trasplante de microbiota fecal. El primer producto en recibir la aprobación de la FDA fue Rebyota, de Ferring Pharma, diseñado para tratar la infección por Clostridium difficile. Seres Pharmaceuticals (en la que van den Brink tiene participación financiera) recibió la aprobación de la FDA para el desarrollo acelerado de un producto diseñado para reducir la incidencia de infecciones y la enfermedad de injerto contra huésped en pacientes que se han sometido a un trasplante de células hematopoyéticas.
Una tercera empresa, Kanvas Biosciences, cuenta con dos productos de vanguardia —lo que el director ejecutivo y cofundador, el Dr. Matthew Cheng, denomina "trasplantes fecales sintéticos"—, pero con diferencias significativas. Uno imita una muestra de heces de un "superdonante": un antiguo paciente del MD Anderson cuyo cáncer avanzado se curó por completo mediante inmunoterapia; el segundo utiliza una mezcla creada a partir de muestras de donantes sanos que nunca han padecido cáncer. El primer producto contiene 145 especies bacterianas, el segundo "alrededor de 50", según Cheng. Sorprendentemente, afirma, "no existe una sola cepa que coincida con ambos productos".
Pal sostiene que los trasplantes de microbiota fecal no son tanto una solución a largo plazo como un medio para ayudar a los médicos a comprender qué aspectos del microbioma son los más valiosos. "Realmente necesitamos comprender qué elementos específicos dentro [del trasplante de microbiota fecal] determinan la respuesta del organismo".
Un estudio sobre probióticos en fase avanzada, en el que participa, utiliza un enfoque más sencillo, con un solo ingrediente. Otros métodos para combatir el cáncer con un solo ingrediente, que buscan activar la microbiota intestinal, incluyen la leche de cabra, el almidón de patata y el camu camu, una baya sudamericana. Un extracto de esta última, combinado con inmunoterapia, resultó beneficioso para personas con melanoma y cáncer de pulmón en un pequeño estudio realizado por el grupo de Elcrif en Montreal.
A pesar de su entusiasmo por las nuevas posibilidades, Pal advierte que no hay que adelantarse a los acontecimientos. «Desde que empezamos a publicar resultados, sé que muchos pacientes están tomando estos suplementos», dijo refiriéndose al CBM588 y otros probióticos. «Pero les recomiendo encarecidamente que esperen los datos de los ensayos clínicos. Sé que es muy difícil, pero estoy intentando estudiar el CBM588, y todos los fármacos de esta categoría, con el mismo rigor que aplicamos a nuestros medicamentos más importantes».
Mientras tanto, las preguntas sin respuesta no han impedido que City of Hope cambie su menú de comidas para pacientes hospitalizados, organice distribuciones trimestrales de alimentos y plante un huerto donde los pacientes y el personal puedan recoger verduras frescas.
Van den Brink filosofa.
«"Estamos intentando convertir la dieta en medicina", dijo. "Pero apenas estamos empezando a comprender cómo gestionarla".
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