NOTE DE LA RÉDACTION : Cet article a été réalisé en collaboration avec le Centre de journalisme en santé mondiale et avec le soutien du Centre Pulitzer.
Jeune spécialiste des cancers du sang comme la leucémie, le Dr Marcel van den Brink a maîtrisé l'une des techniques les plus complexes et risquées de la médecine : dès le début des années 1990, nombre de ses patients gravement malades ont subi des interventions complexes pour restaurer ou réinstaller un nouveau système immunitaire.
Au cours de cette procédure, appelée greffe de cellules souches hématopoïétiques allogéniques, le système immunitaire du patient est presque entièrement détruit par une chimiothérapie intensive, ce qui permet aux cellules transplantées d'un donneur de le remplacer. Jusqu'à ce que ces cellules de remplacement prennent racine, le patient est extrêmement vulnérable.
Les patients transplantés étaient maintenus dans des bulles, au sens figuré, voire littéral, contraints de passer des mois dans des chambres à la circulation d'air rigoureusement contrôlée afin de les protéger des germes. « Les infirmières et les membres de la famille interagissaient avec les patients à travers des gants transparents sous le plastique », se souvient van den Brink.
Pour maintenir la stérilité jusqu'au développement du nouveau système immunitaire, les patients étaient également exposés à de fortes doses d'antibiotiques à large spectre. Malgré toutes ces précautions, dans les années 1990, environ un quart des patients décédaient d'infections et d'autres complications, notamment la réaction du greffon contre l'hôte, au cours de laquelle les cellules immunitaires transplantées attaquent les tissus de l'organisme.
Van den Brink explique que lui et ses collègues sur le terrain ont conclu que cela était en partie dû à leurs propres erreurs. « Notre traitement agressif causait beaucoup de dommages collatéraux », a-t-il déclaré.
Cette compréhension émergente a contribué à l'émergence d'un nouveau domaine de recherche sur le cancer : le lien entre les microbes de notre intestin et notre système immunitaire.
L'attention s'est portée sur cette question le mois dernier, lorsque le secrétaire américain à la Santé et aux Services sociaux, Robert F. Kennedy Jr., s'est rendu en Californie pour assister à un symposium de recherche au City of Hope Cancer Center de Duarte, où van den Brink a été nommé président en 2023. S'adressant au groupe, le directeur des National Institutes of Health, le Dr Jay Bhattacharya, a qualifié les récentes découvertes de la recherche d'« époustouflantes ».
Le titre du symposium était impressionnant, qualifiant le microbiome de « prochaine frontière dans la prévention et le traitement du cancer ». En effet, une publication récente de l'American Society of Clinical Oncology recense près de 100 études récentes ou en cours testant diverses approches ciblant le microbiome intestinal pour le traitement du cancer.
Le secrétaire américain à la Santé et aux Services sociaux, Robert F. Kennedy Jr. (à gauche), visite le laboratoire de microbiologie de City of Hope en compagnie du Dr Marcel van den Brink et du Dr Robert Yenck (à droite), le 13 mai à Duarte, en Californie. — Jordan Strauss/AP/Service de contenu de City of Hope
Le microbiome semble jouer un rôle particulièrement important en immunothérapie, qui utilise des médicaments ciblant le système immunitaire du corps pour lutter plus efficacement contre le cancer.
Dans les prochains jours, un patient atteint d'un cancer du rein, hospitalisé au Seidman Cancer Center des Hôpitaux Universitaires de Cleveland, deviendra le premier participant à un essai clinique de phase avancée évaluant l'efficacité des probiotiques pour améliorer les traitements contre le cancer. Cette étude multicentrique porte sur la souche CBM588 de la bactérie Clostridium butyricum. . Le CBM588 est déjà un complément alimentaire populaire au Japon, où il est vendu sans ordonnance pour traiter les troubles gastro-intestinaux.
Au cours des prochaines années, environ 700 personnes atteintes d'un carcinome rénal avancé recevront des capsules de CBM588 en complément de l'immunothérapie standard. Le Dr Pedro Barata, l'un des trois investigateurs principaux de l'étude, affiche clairement son ambition : « Nous espérons faire évoluer la prise en charge standard. ».
Cette étude financée par l'Institut national du cancer fait suite à plusieurs études de plus petite envergure portant sur le cancer du rein ou du poumon, dont une étude menée au City of Hope Cancer Center de Los Angeles qui a révélé que le CBM588 améliorait les résultats chez les personnes atteintes d'un carcinome à cellules rénales traitées par immunothérapie.
Inspiration tirée des poules
Le Dr Sumanta Pal, qui a dirigé l'étude au City of Hope et est co-investigateur du nouvel essai clinique, explique que son intérêt pour le microbiome remonte à plus de dix ans. C'est à cette époque qu'il a commencé à échanger avec le Dr Paul Frankel, biostatisticien au City of Hope, qui lui a expliqué que les éleveurs de volailles et autres producteurs de bétail constataient une corrélation entre le microbiome intestinal et la santé de leurs animaux.
« Si leurs poules sont en bonne santé et grandissent bien, ils limitent la fréquence de nettoyage de la litière lors de l'introduction de nouvelles poules », a expliqué Frankel. De plus, a-t-il ajouté, de nombreux animaux reçoivent des probiotiques ou des prébiotiques pour favoriser un microbiote intestinal sain. Les porcs, par exemple, reçoivent de l'inuline. « Il s'agit essentiellement d'une fibre prébiotique, qu'ils utilisent pour augmenter le nombre de bifidobactéries. Ils savaient exactement ce qu'ils faisaient. ».
Les entreprises agricoles commerciales publient rarement des recherches sur ces méthodes. Cependant, l'utilisation accrue de probiotiques et de prébiotiques a coïncidé avec l'introduction de nouvelles réglementations fédérales limitant l'utilisation non contrôlée des antibiotiques — des changements visant à réduire leur surutilisation et à ralentir le développement de bactéries résistantes aux médicaments.
Les chercheurs en cancérologie sont également parvenus à une compréhension similaire du rôle crucial que jouent les antibiotiques dans le développement des bactéries qui vivent en nous. « On s'intéresse désormais beaucoup plus à l'utilisation rationnelle des antibiotiques », a déclaré Pal. « Nous ne dissuaderions jamais personne d'utiliser des antibiotiques lorsqu'ils sont indiqués, mais je pense que nous sommes plus prudents. Nous avons incité les médecins à se demander : „Est-ce vraiment la bonne décision pour mon patient dans cette situation précise ?“ »
Le Dr Sumanta Pal explique s'être intéressé au potentiel du microbiome après avoir appris que des éleveurs de volailles avaient établi un lien entre le microbiome intestinal et la santé de leurs animaux. — City of Hope
Le Dr Ariel Elkrief, codirecteur du Centre du microbiome du CHUM à l'Institut du cancer de Montréal, affirme qu'il est important de suivre le principe de « primum non nocere ». Ce principe est motivé non seulement par les préoccupations liées à la résistance aux médicaments, mais aussi par des recherches démontrant qu'un usage intensif d'antibiotiques est associé de manière indépendante à des effets indésirables.
Au Centre du microbiome du CHUM, les patients ne reçoivent d'antibiotiques que si une infection bactérienne est confirmée, sauf dans de rares cas. Les médecins adaptent le traitement à l'infection spécifique plutôt que de recourir à des antibiotiques à large spectre, qui détruisent également les bactéries bénéfiques. Selon Elcrif, après une campagne d'information intensive menée en 2019, la proportion de patients atteints d'un cancer du poumon recevant des antibiotiques dans les 30 jours précédant l'immunothérapie a diminué, passant de 20 % à 51 %.
De nombreux centres de cancérologie de premier plan adoptent une approche tout aussi prudente en matière d'utilisation des antibiotiques, notamment City of Hope.
« Comme l’ont montré des études sur des souris et des humains, moins les bactéries bénéfiques sont endommagées, meilleurs sont les résultats. Cela améliore les performances », a déclaré van den Brink.
Dans le domaine de la transplantation de moelle osseuse, van den Brink et ses collègues ont analysé des échantillons de selles de plus de 1 300 personnes ayant reçu des cellules de donneurs. Ils ont constaté qu'une dysbiose – un déséquilibre du microbiote intestinal caractérisé par une diminution des espèces bénéfiques – est directement liée à la mortalité. Van den Brink précise que la dysbiose est également associée à une baisse du taux de survie chez les patients ayant bénéficié d'une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques. Lors de cette procédure, des cellules saines sont prélevées et congelées avant la chimiothérapie et la radiothérapie, puis réinjectées.
Les raisons de ces résultats sont complexes et font encore l'objet d'enquêtes. « Il reste de nombreuses questions en suspens », a déclaré Elcrief.
Dans certains cas, la disparition des bactéries bénéfiques permet aux espèces pathogènes de proliférer de manière incontrôlée. Un intestin humain sain abrite plusieurs centaines de souches ; van den Brink a documenté des cas extrêmes où toutes les espèces bactériennes, à l’exception d’une seule, avaient disparu du tube digestif d’un patient.
« C'est dingue ! » s'exclama-t-il. « On passe de la forêt amazonienne, où vivent 300 ou 400 bactéries différentes dans un écosystème extrêmement complexe, à une seule bactérie. Oh mon Dieu ! »
D'autres études établissent un lien entre la dysbiose et l'inflammation, qui peut entraîner des diarrhées et d'autres problèmes, notamment la propagation de bactéries dangereuses de l'intestin vers la circulation sanguine et d'autres parties du corps.
Nutrition et immunité
Le rôle de l'alimentation est un autre domaine d'intérêt majeur. En 2021, des chercheurs du MD Anderson Cancer Center de l'Université du Texas ont publié un article fondamental montrant que les patients qui consomment un régime riche en fibres répondent mieux au traitement du mélanome : pour chaque augmentation de 5 grammes de fibres dans l'apport, le risque de progression du cancer ou de décès est réduit de 301 %.
Des recherches ultérieures ont démontré un lien étroit entre le microbiote intestinal et le système immunitaire. La surface de l'intestin humain est environ 20 fois supérieure à celle de la peau. Selon van den Brink, cette vaste surface abrite environ un tiers des lymphocytes T et B de l'organisme, les cellules immunitaires les plus importantes. Immergé dans un microbiote dense, l'intestin sert de terrain d'expérimentation au système immunitaire, lui permettant d'apprendre à combattre les agents pathogènes et les cellules anormales, comme les cellules tumorales. Un équilibre bactérien optimal est donc indispensable.
Le défi, explique van den Brink, consiste à apprendre à maintenir cet équilibre chez les patients gravement malades dont le système immunitaire est affaibli et qui peuvent avoir besoin d'antibiotiques pour lutter contre des infections potentiellement mortelles.
Durant une grande partie de sa carrière, le père Van den Brink a pris des précautions, notamment en conseillant aux patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques d'éviter les fruits et légumes frais par crainte d'une exposition à des traces de contaminants. Dans les premières semaines suivant la greffe, de nombreux patients éprouvent des difficultés à s'alimenter, et les médecins recommandent souvent un régime hypercalorique riche en sucres simples.
« Pendant 20 ans, j'ai passé mon temps à leur dire : "Oh, buvez une boisson énergisante !", a déclaré van den Brink. „ Mais il s'avère que c'est vraiment mauvais pour la santé ! “
Le problème, ont constaté lui et d'autres chercheurs, est qu'un régime alimentaire riche en sucre et monotone fournit du carburant aux bactéries nocives.
Kimberly Shipman (au centre) affirme que les options de restauration à City of Hope étaient « vraiment, vraiment bonnes ». — Kimberly Shipman
Ces dernières années, l'hôpital City of Hope a complètement revu sa carte. Un mardi récent, Kimberly Shipman, 60 ans, en convalescence après une greffe pour une leucémie lymphoblastique aiguë, savourait une salade de betteraves bio au poulet. « Je mange comme quatre, et la nourriture ici est vraiment excellente », a-t-elle déclaré depuis sa chambre d'hôpital, quatre semaines après son opération. « Cette salade est ma préférée, mais les soupes sont délicieuses aussi, et il y a un plat du jour. ».
Conformément au règlement de l'hôpital, les nouveaux patients rencontrent un diététicien dans les trois jours suivant leur admission. Ils peuvent choisir parmi un menu composé d'ingrédients frais, et Adern Yu, directrice des services de nutrition clinique au City of Hope, précise qu'ils sont fortement encouragés à consommer des aliments « naturels » dès que possible. Elle explique : « Ces personnes ont un système immunitaire affaibli, c'est pourquoi nous ne recommandons toujours pas les aliments comme les germes, le fromage bleu ou les sushis », plus susceptibles d'être contaminés. « En revanche, nous leur indiquons qu'ils peuvent consommer des fruits et légumes, à condition de les avoir bien lavés. ».
Des études ont déjà démontré qu'une alimentation saine, notamment riche en fibres, améliore la réponse à l'immunothérapie et est associée à de meilleurs résultats de traitement.
Le Dr Robert Jenck, directeur du programme de microbiome au City of Hope, travaillait au MD Anderson Cancer Center lorsque des chercheurs y ont publié un article fondamental sur les fibres. Il explique que certaines bactéries intestinales métabolisent les fibres en acides gras à chaîne courte. Bien que le mécanisme exact reste flou, ces acides gras semblent améliorer la survie et la fonction des lymphocytes T. « Ils empêchent également la prolifération des bactéries nocives, nourrissent la muqueuse colique et semblent atténuer l'inflammation », a déclaré le Dr Jenck.
Le Dr Jenny Paredes, microbiologiste au sein du laboratoire de van den Brink, lance une étude dans laquelle elle fournira des conseils nutritionnels, suggérera des repas riches en fibres et suivra chaque repas des patients ayant subi une greffe de cellules hématopoïétiques pendant leurs 40 jours d'hospitalisation et les 60 jours suivants à domicile, période durant laquelle ils présentent encore un risque élevé de réaction du greffon contre l'hôte et d'autres complications.
Paredes explique que l'objectif est de mieux comprendre les mesures nécessaires pour prévenir la dysbiose et, à terme, déterminer le traitement optimal. « Puis-je prédire comment ce patient réagira à l'alimentation que nous lui fournissons à l'hôpital ? Puis-je prédire son impact sur son microbiome et son métabolisme ? »
La Dre Jenny Paredes lance une étude qui suivra l'alimentation des patients ayant subi une greffe de cellules hématopoïétiques pendant une période à haut risque de complications. — City of Hope
Cependant, ces ambitions se heurtent à des obstacles de taille, notamment la complexité vertigineuse de notre environnement microbien. L'intestin abrite non seulement plusieurs centaines d'espèces bactériennes communes, mais aussi des virus et des phages. De plus, comme l'explique le Dr Armin Rashidi, hématologue et professeur associé au Fred Hutchinson Cancer Center : « Même en comprenant le rôle de chaque microbe et les interactions entre deux d'entre eux, il est impossible de prédire ce qui se produira si l'on en met trois ensemble, et encore moins un million. ».
Ce qui complique encore la situation : les bactéries se comportent différemment et produisent différents métabolites selon les autres bactéries présentes, l’état de leur microbiote intestinal et d’autres facteurs, même l’heure de la journée. « La complexité de ce problème est vertigineuse », a déclaré le biostatisticien Frankel. « Le seul problème, c’est que nous sommes remarquablement doués pour progresser malgré l’absence de connaissances complètes. ».
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S'il est une approche qui illustre à la fois sa complexité et le caractère encore rudimentaire des connaissances actuelles, c'est bien la transplantation de microbiote fécal. Cette méthode consiste à prélever des selles purifiées chez un individu sain ou chez un patient ayant bénéficié avec succès d'une immunothérapie, puis à administrer le mélange obtenu – souvent sous forme de comprimés – à un nouveau patient.
Rashidi analyse les données d'une étude dans laquelle des patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques ont d'abord reçu une transplantation de microbiote fécal. Une entreprise du Minnesota a collecté des échantillons de selles auprès de donneurs sains, lesquels ont ensuite été analysés afin de détecter la présence d'agents pathogènes dangereux et de gènes associés à la résistance aux antibiotiques. Le produit obtenu a été filtré, concentré et purifié, puis conditionné en capsules. Au total, 157 patients ont reçu soit ce mélange microbien, soit un placebo.
Dans une étude précédente, l'équipe de Rashidi avait constaté que la transplantation corrigeait effectivement la dysbiose, mais n'influençait pas le risque d'infection. « J'apprécie l'idée que la transplantation de microbiote fécal contribue à restaurer le microbiome, mais je suis quelque peu préoccupé par le fait que je ne comprends pas bien le mécanisme », a-t-il déclaré.
Des méthodes de transplantation de microbiote fécal moins sophistiquées ont été décrites dès le IVe siècle en Chine. Au cours de la dernière décennie, elles ont été de plus en plus utilisées pour traiter les inflammations coliques graves et potentiellement mortelles. Une cause fréquente de ces problèmes est l'infection par la bactérie Clostridium difficile, qui peut envahir le côlon si les antibiotiques détruisent les espèces concurrentes.
Ces dernières années, au moins 40 essais cliniques ont été lancés pour des traitements contre le cancer, testant différentes options de transplantation de microbiote fécal. « Nous savons que les patients qui développent des effets secondaires liés à l'immunothérapie ont une composition du microbiome différente de celle des patients qui n'en développent pas », a déclaré Elcreef. « L'idée est que si nous pouvons remplacer leur microbiome par un microbiome similaire à celui d'un donneur sain, nous pourrons potentiellement traiter la cause profonde du problème et, espérons-le, leur permettre de reprendre l'immunothérapie. ».
Au cours de la dernière décennie, les transplantations de microbiote fécal — souvent sous forme de pilules — ont été de plus en plus utilisées pour traiter les inflammations du côlon graves et potentiellement mortelles. — Amanda Kabaj
L'étude a obtenu des résultats impressionnants. Elkrief et ses collègues du Centre du microbiome du CHUM, en combinant l'immunothérapie à des transplantations de microbiote fécal provenant de volontaires sains, ont doublé le nombre de patients atteints d'un cancer du poumon répondant au traitement et ont obtenu des résultats similaires dans la lutte contre le mélanome. L'étude a été publiée dans la revue Nature Medicine. .
Le recours à des donneurs sains permet de contourner une limitation potentiellement grave liée aux transplantations de microbiote fécal. D'autres études bien connues ont mis en évidence des bénéfices impressionnants, mais uniquement avec le matériel d'un seul « super-donneur » : un survivant du cancer ayant déjà présenté une forte réponse au traitement. Outre le défi évident du passage à l'échelle supérieure, il existe des cas où des effets indésirables spécifiques ont été associés à des bactéries spécifiques provenant d'un seul donneur.
Parallèlement à la recherche universitaire, plusieurs entreprises développent ou perfectionnent des options de transplantation de microbiote fécal. Le premier produit à avoir reçu l'approbation de la FDA est Rebyota de Ferring Pharma, conçu pour traiter l'infection à Clostridium difficile. Seres Pharmaceuticals (dans laquelle van den Brink détient des parts) a obtenu une autorisation de développement accéléré de la FDA pour un produit destiné à réduire l'incidence des infections et de la réaction du greffon contre l'hôte chez les patients ayant subi une greffe de cellules souches hématopoïétiques.
Une troisième entreprise, Kanvas Biosciences, propose deux produits de pointe – que son PDG et cofondateur, le Dr Matthew Cheng, appelle des « greffes fécales synthétiques » – présentant toutefois des différences importantes. L’un imite un échantillon de selles provenant d’un « super donneur » – un ancien patient du MD Anderson Cancer Center dont le cancer avancé a été complètement guéri par immunothérapie ; le second utilise un mélange d’échantillons provenant de donneurs sains n’ayant jamais eu de cancer. Le premier produit contient 145 espèces bactériennes, le second « une cinquantaine », selon le Dr Cheng. Fait remarquable, ajoute-t-il, « aucune souche n’est commune aux deux produits ».
Pal soutient que les transplantations de microbiote fécal ne constituent pas tant une solution à long terme qu'un moyen d'aider les médecins à comprendre quels aspects du microbiome sont les plus précieux. « Nous devons vraiment comprendre quels éléments spécifiques [du microbiote fécal transplanté] déterminent la réponse de l'organisme. ».
Une étude probiotique de phase avancée à laquelle il participe utilise une approche plus simple, avec un seul ingrédient. Parmi les autres approches anticancéreuses à ingrédient unique visant à activer le microbiome, on trouve le lait de chèvre, la fécule de pomme de terre et le camu camu, une baie d'Amérique du Sud. Un extrait de cette dernière, combiné à une immunothérapie, a été bénéfique pour des patients atteints de mélanome et de cancer du poumon dans une petite étude menée par l'équipe d'Elcrif à Montréal.
Malgré son enthousiasme pour les perspectives émergentes, Pal met en garde contre tout préjugé. « Depuis la publication des premiers résultats, je sais que de nombreux patients prennent ces compléments », a-t-il déclaré à propos du CBM588 et d'autres probiotiques. « Mais je les encourage vivement à attendre les données des essais cliniques. Je sais que c'est très difficile, mais je m'efforce d'étudier le CBM588, ainsi que tous les médicaments de cette catégorie, avec la même rigueur que celle appliquée à nos médicaments phares. ».
Entre-temps, les questions restées sans réponse n'ont pas empêché City of Hope de modifier le menu de ses repas pour les patients hospitalisés, d'organiser des distributions alimentaires trimestrielles et de planter un jardin où les patients et le personnel peuvent cueillir des légumes frais.
Van den Brink philosophe.
« Nous essayons de faire de l'alimentation un médicament », a-t-il déclaré. « Mais nous commençons à peine à comprendre comment y parvenir. ».
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