NOTA DO EDITOR: Esta reportagem foi produzida em colaboração com o Centro de Jornalismo em Saúde Global e contou com o apoio do Centro Pulitzer.
Como jovem especialista em cânceres do sangue, como a leucemia, o Dr. Marcel van den Brink dominou um dos truques mais complexos e arriscados da medicina: a partir do início da década de 1990, muitos de seus pacientes gravemente enfermos foram submetidos a procedimentos complexos para restaurar ou reinstalar um novo sistema imunológico.
Durante esse procedimento, chamado transplante alogênico de células hematopoiéticas, o sistema imunológico do paciente é quase completamente destruído por uma quimioterapia potente, abrindo caminho para que as células transplantadas de um doador o substituam. Até que essas células de reposição se estabeleçam, o paciente fica extremamente vulnerável.
Os pacientes transplantados eram mantidos em bolhas figurativas e, às vezes, literais, obrigados a passar meses em quartos com circulação de ar cuidadosamente controlada para protegê-los de germes. "Enfermeiros e familiares interagiam com os pacientes através de luvas transparentes por causa do plástico", lembra van den Brink.
Para manter a esterilidade até que o novo sistema imunológico se desenvolvesse, os pacientes também eram expostos a altas doses de antibióticos de amplo espectro. Mas, apesar de todas essas precauções, na década de 1990, cerca de um quarto de todos os pacientes morreu de infecções e outras complicações, incluindo a doença do enxerto contra o hospedeiro, na qual as células imunológicas transplantadas atacam os próprios tecidos do corpo.
Van den Brink afirma que ele e seus colegas no terreno concluíram que isso foi em parte resultado de nossos próprios erros. "Estávamos causando muitos danos colaterais com nosso tratamento agressivo", disse ele.
Essa compreensão emergente ajudou a impulsionar uma nova área de pesquisa sobre o câncer: a conexão entre os micróbios em nosso intestino e nosso sistema imunológico.
A atenção para essa questão foi voltada no mês passado, quando o Secretário de Saúde e Serviços Humanos dos EUA, Robert F. Kennedy Jr., visitou a Califórnia para participar de um simpósio de pesquisa no City of Hope Cancer Center em Duarte, onde van den Brink foi nomeado presidente em 2023. Ao discursar para o grupo, o Diretor dos Institutos Nacionais de Saúde, Dr. Jay Bhattacharya, classificou as recentes descobertas da pesquisa como "impressionantes".
O título do simpósio foi impressionante, chamando o microbioma de "a próxima fronteira na prevenção e no tratamento do câncer". De fato, uma publicação recente da Sociedade Americana de Oncologia Clínica lista quase 100 estudos recentes ou em andamento que testam várias abordagens para direcionar o chamado microbioma intestinal no tratamento do câncer.
O Secretário de Saúde e Serviços Humanos dos EUA, Robert F. Kennedy Jr. (à esquerda), visita o laboratório de microbioma do City of Hope com o Dr. Marcel van den Brink e o Dr. Robert Yenck (à direita) em 13 de maio em Duarte, Califórnia. — Jordan Strauss/AP/Serviço de Conteúdo do City of Hope
O microbioma parece desempenhar um papel particularmente importante na imunoterapia, que utiliza medicamentos que têm como alvo o próprio sistema imunológico do corpo para combater o câncer com mais eficácia.
Nos próximos dias, um paciente com câncer renal do Centro Oncológico Seidman, do Hospital Universitário de Cleveland, se tornará o primeiro participante do primeiro ensaio clínico de fase final a testar probióticos como forma de potencializar o tratamento do câncer. O estudo multicêntrico está testando a cepa CBM588, da bactéria Clostridium butyricum. . O CBM588 já é um suplemento alimentar popular no Japão, onde é vendido sem receita médica para tratar distúrbios gastrointestinais.
Nos próximos anos, aproximadamente 700 pessoas com carcinoma de células renais avançado receberão cápsulas de CBM588 juntamente com imunoterapia padrão. O Dr. Pedro Barata, um dos três investigadores principais do estudo, é transparente quanto à sua ambição, afirmando: "Esperamos mudar o padrão de tratamento".
O estudo financiado pelo Instituto Nacional do Câncer dá sequência a vários estudos menores focados em câncer de rim ou pulmão, incluindo um estudo realizado no City of Hope Cancer Center em Los Angeles, que descobriu que o CBM588 melhorou os resultados em pessoas com carcinoma de células renais tratadas com imunoterapia.
Inspiração nas galinhas
O Dr. Sumanta Pal, que liderou o estudo no City of Hope e é co-investigador no novo ensaio clínico, afirma que seu interesse pelo microbioma começou há mais de dez anos. Foi nessa época que ele começou a se comunicar com o Dr. Paul Frankel, um bioestatístico do City of Hope, que explicou que os avicultores e outros produtores de gado estavam observando uma correlação entre o microbioma intestinal e a saúde de seus animais.
«"Se as galinhas estiverem saudáveis e crescendo bem, eles limitam a frequência da limpeza da cama ao introduzir novas galinhas", explicou Frankel. Além disso, ele disse que muitos animais recebem probióticos ou prebióticos para promover uma microbiota saudável. Os porcos, por exemplo, recebem inulina. "É essencialmente uma fibra que funciona como prebiótico, e eles a utilizam para aumentar a quantidade de bifidobactérias. Eles sabiam exatamente o que estavam fazendo.".
As empresas agrícolas comerciais raramente publicam pesquisas sobre esses métodos. No entanto, o aumento do uso de probióticos e prebióticos coincidiu com a introdução de novas regulamentações federais que restringem o uso indiscriminado de antibióticos — mudanças que visam reduzir seu uso excessivo e retardar o desenvolvimento de bactérias resistentes a medicamentos.
Pesquisadores do câncer também chegaram a uma compreensão semelhante sobre o enorme papel que os antibióticos desempenham na formação das bactérias que vivem dentro de nós. "As pessoas agora estão prestando muito mais atenção ao uso racional de antibióticos", disse Pal. "Nunca desencorajaríamos ninguém a usar antibióticos quando indicados, mas acho que estamos sendo mais cautelosos. Forçamos [os médicos] a perguntar: 'Esta é realmente a decisão certa para o meu paciente nesta situação específica?'"«
O Dr. Sumanta Pal afirma que se interessou pelo potencial do microbioma depois de descobrir que os avicultores haviam identificado uma ligação entre o microbioma intestinal e a saúde de seus animais. — City of Hope
O Dr. Ariel Elkrief, codiretor do Centro de Microbioma do CHUM no Instituto de Câncer de Montreal, afirma que é importante seguir o princípio de "primeiro, não causar dano". Isso se deve não apenas às preocupações com a resistência a medicamentos, mas também a pesquisas que mostram que o uso intensivo de antibióticos está associado, de forma independente, a desfechos adversos.
No Centro de Microbioma do CHUM, os pacientes não recebem antibióticos a menos que uma infecção bacteriana seja confirmada, exceto em casos raros. Os médicos adaptam o tratamento à infecção específica, em vez de depender de antibióticos de amplo espectro, que também matam bactérias benéficas como efeito colateral. De acordo com Elcrif, após uma intensa campanha educativa em 2019, a proporção de pacientes com câncer de pulmão que receberam antibióticos nos 30 dias anteriores à imunoterapia diminuiu de 201% para 51%.
Muitos dos principais centros de tratamento de câncer adotam uma abordagem igualmente cautelosa em relação ao uso de antibióticos, incluindo o City of Hope.
«"Como demonstraram estudos em ratos e humanos, quanto menor o dano causado às bactérias benéficas, melhor o resultado. Isso melhora o desempenho", disse van den Brink.
Em sua área de atuação, o transplante de medula óssea, van den Brink e seus colegas analisaram amostras de fezes de mais de 1.300 pessoas que receberam células de doadores. Eles descobriram que a disbiose — um desequilíbrio no qual a microbiota intestinal apresenta menos espécies benéficas — está diretamente ligada à mortalidade. Van den Brink afirma que a disbiose também está associada a menores taxas de sobrevida em pacientes submetidos a transplantes autólogos de células hematopoiéticas. Durante esse procedimento, células saudáveis são coletadas e congeladas antes da quimioterapia e da radioterapia, sendo injetadas posteriormente.
Os motivos para esses resultados são complexos e ainda estão sendo investigados. "Há muitas questões em aberto", disse Elcrief.
Em alguns casos, a perda de bactérias benéficas permite que espécies nocivas se proliferem descontroladamente. Um intestino humano saudável contém centenas de cepas; van den Brink documentou casos extremos em que todas as espécies de bactérias, exceto uma, foram eliminadas do trato digestivo de um paciente.
«"É uma loucura", disse ele. "Você sai da floresta amazônica, onde existem 300 ou 400 bactérias diferentes vivendo em um ecossistema altamente desenvolvido, e de repente encontra apenas uma bactéria. Meu Deus!"»
Outros estudos relacionam a disbiose à inflamação, que pode levar à diarreia e outros problemas, incluindo a disseminação de bactérias perigosas do intestino para a corrente sanguínea e outras partes do corpo.
Nutrição e imunidade
O papel da dieta é outra área de intenso foco. Em 2021, pesquisadores do MD Anderson Cancer Center da Universidade do Texas publicaram um artigo fundamental mostrando que pacientes que consomem uma dieta rica em fibras respondem melhor ao tratamento do melanoma: para cada aumento de 5 gramas na ingestão de fibras, o risco de progressão do câncer ou morte é reduzido em 30%.
Pesquisas subsequentes demonstraram uma estreita ligação entre a microbiota intestinal e o sistema imunológico. A área da superfície do intestino humano é aproximadamente 20 vezes maior que a área da superfície coberta pela pele. Segundo van den Brink, essa vasta área contém cerca de um terço das células T e B do corpo — as células imunológicas mais importantes. Por estarem imersas em um denso mar de bactérias, o intestino serve como um campo de testes para o sistema imunológico aprender a combater invasores e células anormais, como células tumorais. Isso requer um equilíbrio saudável de bactérias.
O desafio, explica van den Brink, é aprender a manter esse equilíbrio em pacientes gravemente enfermos com sistemas imunológicos debilitados, que podem precisar de antibióticos para combater infecções potencialmente fatais.
Durante grande parte de sua carreira, van den Brink tomou precauções, incluindo alertar pacientes submetidos a transplante de células hematopoiéticas para evitarem frutas e vegetais frescos devido a preocupações com a exposição a traços de contaminantes. Nas primeiras semanas após o transplante, muitos pacientes têm dificuldade para se alimentar, e os médicos frequentemente recomendam uma dieta hipercalórica rica em açúcares simples.
«"Durante 20 anos, eu andei por aí dizendo para as pessoas: 'Ah, é só tomar um energético'", disse van den Brink. "Mas acontece que isso faz muito mal à saúde!"„
O problema, como ele e outros pesquisadores descobriram, é que uma dieta monótona e rica em açúcar fornece combustível para bactérias nocivas.
Kimberly Shipman (ao centro) diz que as opções gastronômicas do City of Hope eram "realmente muito boas". — Kimberly Shipman
Nos últimos anos, o City of Hope adotou um cardápio completamente diferente. Numa terça-feira recente, Kimberly Shipman, de 60 anos, em recuperação de um transplante devido a leucemia linfoblástica aguda, saboreava uma salada orgânica de beterraba com frango. "Estou comendo muito, e a comida aqui é realmente muito boa", disse ela de seu quarto de hospital quatro semanas após a cirurgia. "Esta salada é a minha favorita, mas as sopas também são ótimas, e eles têm um prato especial todos os dias.".
De acordo com as normas do hospital, os novos pacientes consultam um nutricionista nos três primeiros dias após a internação. Os pacientes escolhem entre um cardápio com ingredientes frescos, e Adern Yu, diretora de serviços de nutrição clínica do City of Hope, afirma que os pacientes são fortemente incentivados a começar a comer comida de verdade o mais rápido possível. Ela explicou: "Essas pessoas têm o sistema imunológico debilitado, então ainda não recomendamos alimentos como brotos, queijo gorgonzola ou sushi", que são mais suscetíveis à contaminação. "Mas dizemos a eles que frutas e verduras podem ser consumidas, desde que estejam lavadas.".
Pesquisas já demonstram que uma alimentação saudável, especialmente rica em fibras, melhora a resposta à imunoterapia e está associada a melhores resultados de tratamento.
O Dr. Robert Jenck, diretor do programa de microbioma do City of Hope, estava no MD Anderson quando pesquisadores de lá publicaram um artigo fundamental sobre fibras. Ele explica que certas bactérias intestinais metabolizam as fibras em ácidos graxos de cadeia curta. Embora o mecanismo exato não esteja claro, esses ácidos graxos parecem melhorar a sobrevivência e a função das células T. Eles "também previnem a proliferação de bactérias nocivas, nutrem o revestimento do cólon e parecem suprimir a inflamação", disse Jenck.
A Dra. Jenny Paredes, microbiologista do laboratório de van den Brink, está lançando um estudo no qual fornecerá aconselhamento nutricional, sugerirá refeições ricas em fibras e monitorará cada refeição para pacientes submetidos a transplante de células hematopoiéticas durante os 40 dias de internação hospitalar e mais 60 dias em casa, período em que ainda apresentam alto risco de doença do enxerto contra o hospedeiro e outras complicações.
Paredes afirma que o objetivo é entender melhor o que é necessário para prevenir a disbiose e, em última análise, determinar o tratamento ideal. "Posso prever como este paciente reagirá à alimentação que oferecemos no hospital? Posso prever como isso afetará seu microbioma e metabolismo?"«
A Dra. Jenny Paredes está lançando um estudo que acompanhará a dieta de pacientes submetidos a transplante de células hematopoiéticas durante um período de alto risco de complicações. — City of Hope
No entanto, essas ambições enfrentam obstáculos significativos, principalmente a complexidade vertiginosa do nosso panorama microbiano. O intestino abriga não apenas centenas de espécies bacterianas comuns, mas também vírus e bacteriófagos. Além disso, como afirma o Dr. Armin Rashidi, hematologista e professor associado do Fred Hutchinson Cancer Center, "Mesmo que você entenda o que cada micróbio faz e como dois deles interagem entre si, ainda assim não é possível prever o que acontecerá se você juntar três deles — muito menos um milhão.".
Para complicar ainda mais o enigma: as bactérias se comportam de maneira diferente e produzem metabólitos distintos dependendo das outras bactérias presentes, do estado do seu intestino e de outros fatores, até mesmo da hora do dia. "O problema da complexidade é de deixar qualquer um perplexo", disse o bioestatístico Frankel. "O único problema é que somos notavelmente bons em progredir mesmo sem termos conhecimento completo.".
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Se existe uma abordagem que reflete simultaneamente sua complexidade e o estado relativamente primitivo do conhecimento, é o transplante de microbiota fecal. Esse método envolve a coleta de fezes purificadas de um indivíduo saudável ou de um paciente que tenha se submetido com sucesso à imunoterapia e a administração da mistura resultante — geralmente em forma de comprimido — a um novo paciente.
Rashidi está analisando dados de um estudo no qual pacientes submetidos a transplantes de células hematopoiéticas receberam, inicialmente, um transplante de microbiota fecal. Uma empresa sediada em Minnesota coletou amostras de fezes de doadores saudáveis, que foram então testadas para patógenos perigosos e genes associados à resistência a antibióticos. O material resultante foi filtrado, concentrado e purificado, e encapsulado. Um total de 157 pacientes recebeu essa mistura microbiana ou um placebo.
Em um estudo anterior, a equipe de Rashidi descobriu que o transplante de fato corrigia a disbiose, mas não alterava o risco de infecção. "Por mais que eu aprecie a ideia de que [o transplante de microbiota fecal] ajude a restaurar o microbioma, estou um pouco preocupado por não entender como isso acontece", disse ele.
Métodos menos sofisticados de transplante de microbiota fecal foram descritos já na China do século IV. Na última década, eles têm sido cada vez mais utilizados para tratar inflamações graves e potencialmente fatais do cólon. Uma causa comum desses problemas é a infecção pela bactéria Clostridium difficile, que pode invadir o cólon se os antibióticos eliminarem as espécies concorrentes.
Somente nos últimos anos, pelo menos 40 ensaios clínicos foram iniciados para tratamentos de câncer, testando diversas opções de transplante de microbiota fecal. "Sabemos que pacientes que desenvolvem efeitos colaterais relacionados à imunoterapia têm uma composição de microbioma diferente da de pacientes que não os desenvolvem", disse Elcreef. "A ideia é que, se pudermos substituir o microbioma deles por um semelhante ao de um doador saudável, poderemos potencialmente tratar a causa raiz do problema e, com sorte, permitir que retornem à imunoterapia.".
Na última década, os transplantes de microbiota fecal — frequentemente em forma de comprimido — têm sido cada vez mais utilizados para tratar inflamações graves e potencialmente fatais do cólon. — Amanda Kabaj
O estudo alcançou resultados impressionantes. Elkrief e seus colegas do Centro de Microbioma do CHUM, combinando imunoterapia com transplantes de microbiota fecal de voluntários saudáveis, dobraram o número de pessoas com câncer de pulmão que responderam ao tratamento e obtiveram resultados semelhantes na luta contra o melanoma. O estudo foi publicado na revista Nature Medicine. .
A utilização de doadores saudáveis ajuda a contornar uma limitação potencialmente grave associada aos transplantes de microbiota fecal. Outros estudos bem conhecidos encontraram benefícios impressionantes, mas apenas quando se utilizou material de um único "superdoador": um sobrevivente de câncer que havia apresentado uma forte resposta ao tratamento. Além do óbvio desafio de ampliação da escala, existem exemplos em que efeitos adversos específicos foram associados a bactérias específicas obtidas de um único doador.
Paralelamente à pesquisa acadêmica, diversas empresas comerciais estão desenvolvendo ou aprimorando opções de transplante de microbiota fecal. O primeiro produto a receber aprovação do FDA foi o Rebyota, da Ferring Pharma, desenvolvido para tratar a infecção por Clostridium difficile. A Seres Pharmaceuticals (na qual van den Brink possui participação financeira) recebeu aprovação do FDA para o desenvolvimento acelerado de um produto destinado a reduzir a incidência de infecções e da doença do enxerto contra o hospedeiro em pacientes submetidos a transplante de células hematopoiéticas.
Uma terceira empresa, a Kanvas Biosciences, possui dois produtos de ponta — o que o CEO e cofundador, Dr. Matthew Cheng, chama de "transplantes fecais sintéticos" — mas com diferenças significativas. Um deles imita uma amostra de fezes de um "superdoador" — um ex-paciente do MD Anderson cujo câncer avançado foi completamente curado por imunoterapia; o segundo utiliza uma mistura criada a partir de amostras de doadores saudáveis que nunca tiveram câncer. O primeiro produto contém 145 espécies bacterianas, o segundo "cerca de 50", segundo Cheng. Notavelmente, ele afirma, "não existe uma única cepa que corresponda a ambos os produtos".
Pal argumenta que os transplantes de microbiota fecal não são tanto uma solução a longo prazo, mas sim um meio de ajudar os médicos a entender quais aspectos do microbioma são mais valiosos. "Precisamos realmente entender quais elementos específicos dentro [do transplante de microbiota fecal] determinam a resposta do corpo.".
Um estudo probiótico em estágio avançado, no qual ele está envolvido, utiliza uma abordagem mais simples, com um único ingrediente. Outras abordagens de combate ao câncer com um único ingrediente, visando ativar o microbioma, incluem leite de cabra, amido de batata e camu-camu, uma fruta sul-americana. Um extrato desta última, combinado com imunoterapia, ajudou pessoas com melanoma e câncer de pulmão em um pequeno estudo conduzido pelo grupo de Elcrif em Montreal.
Apesar do entusiasmo pelas possibilidades emergentes, Pal alerta para o perigo de se precipitar em relação às evidências. "Desde que começamos a publicar os resultados, sei que muitos pacientes estão tomando esses suplementos", disse ele sobre o CBM588 e outros probióticos. "Mas eu realmente os encorajo a esperar pelos dados dos ensaios clínicos. Sei que é muito difícil, mas estou tentando estudar o CBM588, e todos os medicamentos dessa categoria, com o mesmo rigor que aplicamos aos nossos principais medicamentos.".
Entretanto, as perguntas sem resposta não impediram o City of Hope de alterar o cardápio das refeições para pacientes internados, organizar distribuições trimestrais de alimentos e plantar uma horta onde pacientes e funcionários podem colher vegetais frescos.
Van den Brink filosofa.
«"Estamos tentando transformar a dieta em remédio", disse ele. "Mas estamos apenas começando a entender como gerenciá-la.".
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