ПРИМЕЧАНИЕ РЕДАКТОРА: Этот материал подготовлен в сотрудничестве с Центром глобальной журналистики в области здравоохранения при поддержке Пулитцеровского центра.
Будучи начинающим специалистом по онкологическим заболеваниям крови, таким как лейкемия, доктор Марсель ван ден Бринк освоил один из самых сложных и рискованных трюков в медицине: начиная с начала 1990-х годов, многим его тяжелобольным пациентам проводились сложные процедуры по восстановлению или переустановке новой иммунной системы.
В ходе этой процедуры, называемой аллогенной трансплантацией гемопоэтических клеток, иммунная система пациента практически полностью уничтожается с помощью мощной химиотерапии, что открывает путь для клеток, пересаженных от донора, которые должны ее заменить. До тех пор, пока эта замена не приживется, пациент крайне уязвим.
Пациентов после трансплантации содержали в образных, а иногда и в буквальном смысле в пузырях, заставляя их проводить месяцами в палатах с тщательно контролируемой циркуляцией воздуха для защиты от микроорганизмов. «Медсестры и члены семей общались с пациентами через перчатки, которые просвечивали сквозь пластик», — вспоминает ван ден Бринк.
Для поддержания стерильности до тех пор, пока не сработает новая иммунная система, пациентов также подвергали воздействию высоких доз антибиотиков широкого спектра действия. Но, несмотря на все меры предосторожности, в 1990-х годах около четверти всех пациентов умерли от инфекций и других осложнений, включая реакцию «трансплантат против хозяина», при которой пересаженные иммунные клетки атакуют собственные ткани организма.
Ван ден Бринк говорит, что он и его коллеги на местах пришли к выводу, что отчасти это было результатом наших собственных ошибок. «Мы наносили большой сопутствующий ущерб своим агрессивным лечением», — сказал он.
Это зарождающееся понимание помогло положить начало новой области исследований рака: связи между микробами в нашем кишечнике и нашей иммунной системой.
Внимание к этой проблеме было приковано к событиям всего лишь в прошлом месяце, когда министр здравоохранения и социальных служб США Роберт Ф. Кеннеди-младший посетил Калифорнию для участия в исследовательском симпозиуме в онкологическом центре City of Hope в Дуарте, где ван ден Бринк был назначен президентом в 2023 году. Выступая перед группой, директор Национальных институтов здравоохранения США доктор Джей Бхаттачарья назвал недавние результаты исследований «умопомрачительными».
Название симпозиума было впечатляющим, называя микробиом «следующим рубежом профилактики и лечения рака». В самом деле, в недавней публикации Американского общества клинической онкологии перечислено около 100 недавних или текущих исследований, тестирующих различные способы воздействия на так называемый кишечный микробиом для лечения рака.
Микробиом, по-видимому, играет особенно важную роль в иммунотерапии, которая основана на применении лекарственных препаратов, воздействующих на собственную иммунную систему организма для более эффективной борьбы с раком.
В ближайшие дни пациент с раком почки из онкологического центра Сейдмана при Университетских больницах в Кливленде станет первым участником первого исследования поздней фазы, тестирующего пробиотики как способ усиления лечения рака. В многоцентровом исследовании тестируется CBM588, штамм бактерий Clostridium butyricum . CBM588 уже является популярной пищевой добавкой в Японии, где она продается без рецепта для лечения желудочно-кишечных расстройств.
В течение следующих нескольких лет около 700 человек с запущенной почечно-клеточной карциномой будут принимать капсулы CBM588 вместе со стандартным курсом иммунотерапии. Доктор Педро Барата, один из трех главных исследователей этого исследования, не скрывает его амбициозности, заявляя: «Мы надеемся изменить стандарты лечения».
Исследование, финансируемое Национальным институтом рака, является продолжением ряда небольших исследований, посвященных раку почек или легких, включая исследование в онкологическом центре City of Hope в Лос-Анджелесе, которое показало, что CBM588 улучшает результаты лечения у людей с почечно-клеточным раком, получавших иммунотерапию.
Вдохновение от кур
Доктор Суманта Пал, возглавлявший исследование в City of Hope и являющийся соисследователем в новом клиническом испытании, говорит, что его интерес к микробиому возник более десяти лет назад. Именно тогда он начал общаться с доктором Полом Франкелем, биостатистиком из City of Hope, который рассказал, что птицеводческие хозяйства и другие производители животноводческой продукции наблюдают корреляцию между кишечной микрофлорой и здоровьем своих животных.
«Если их куры [здоровы и хорошо растут], они ограничивают частоту уборки подстилки при заселении новых кур», — объяснил Франкель. Более того, по его словам, многим животным дают пробиотики или пребиотики, чтобы поддерживать процветание их микробиоты. Свиньям, например, дают инулин. «Это, по сути, клетчатка, которая является пребиотиком, и они используют ее для увеличения количества бифидобактерий. Они точно знали, что делают».
В коммерческих сельскохозяйственных предприятиях редко публикуют исследования по этим методам. Однако расширение использования пробиотиков и пребиотиков совпало с введением новых федеральных правил, ограничивающих бесконтрольное использование антибиотиков, — изменений, направленных на сокращение чрезмерного их применения и замедление развития устойчивых к лекарствам бактерий.
Исследователи рака также пришли к аналогичному пониманию огромной роли антибиотиков в формировании бактерий, живущих внутри нас. «Сейчас люди гораздо больше внимания уделяют рациональному использованию антибиотиков», — сказала Пал. «Мы никогда не будем отговаривать кого-либо от использования антибиотиков там, где это показано, но я думаю, что мы проявляем больше осмотрительности. Мы заставили [врачей] задаваться вопросом: „Действительно ли это правильное решение для моего пациента в данной конкретной ситуации?“»
Доктор Ариэль Элкриф, содиректор Центра микробиома CHUM при Монреальском онкологическом институте, говорит, что важно следовать принципу «прежде всего, не навреди». Это обусловлено не только опасениями по поводу лекарственной устойчивости, но и исследованиями, которые показывают, что интенсивное использование антибиотиков независимо связано с неблагоприятными исходами.
В Центре микробиома CHUM пациентам не назначают антибиотики, если не подтверждена бактериальная инфекция, за исключением редких случаев. Врачи подбирают лечение в зависимости от конкретной инфекции, а не полагаются на антибиотики широкого спектра действия, которые также уничтожают полезные виды бактерий в качестве побочного эффекта. По словам Элкрифа, после проведения интенсивной образовательной кампании в 2019 году доля пациентов с раком легких, получавших антибиотики за 30 дней до начала иммунотерапии, снизилась с 20% до 5%.
Многие ведущие онкологические центры придерживаются аналогичного осторожного подхода к применению антибиотиков. В их числе и City of Hope.
«Как показали исследования на мышах и людях, чем меньше вреда наносится полезным бактериям, тем лучше результат. Он улучшает показатели», — сказал ван ден Бринк.
В своей области трансплантации костного мозга ван ден Бринк и его коллеги проанализировали образцы кала более чем 1300 человек, получивших клетки от доноров. Они обнаружили, что дисбиоз — дисбаланс, при котором в кишечной микробиоте меньше полезных видов, — напрямую связан с вероятностью летального исхода. Ван ден Бринк говорит, что дисбиоз также связан с более низкими показателями выживаемости у пациентов, получающих трансплантацию собственных гемопоэтических клеток. В ходе этой процедуры здоровые клетки собираются и замораживаются до химиотерапии и лучевой терапии, а затем вводятся после них.
Причины этих результатов сложны и до сих пор выясняются. «Остается много открытых вопросов», — сказал Элкриф.
В некоторых случаях потеря полезных бактерий позволяет вредным видам бесконтрольно размножаться. В здоровом кишечнике человека содержится несколько сотен штаммов; ван ден Бринк задокументировал крайние случаи, когда в пищеварительном тракте пациента были уничтожены все бактерии, кроме одного вида.
«Это безумие, — сказал он. — Вы переходите от амазонских тропических лесов, где в тонко развитой экосистеме обитает 300 или 400 различных бактерий, а затем обнаруживаете всего лишь одну бактерию. Боже мой!»
Другие исследования связывают дисбиоз с воспалением, которое может привести к диарее и другим проблемам, включая проникновение опасных бактерий из кишечника в кровоток и другие части тела.
Питание и иммунитет
Роль питания — еще одна область пристального внимания. В 2021 году исследователи из Онкологического центра им. М.Д. Андерсона Техасского университета опубликовали основополагающую статью, в которой было показано, что пациенты, придерживающиеся диеты с высоким содержанием клетчатки, лучше реагируют на лечение меланомы: при увеличении потребления клетчатки на каждые 5 граммов риск прогрессирования рака или смерти снижается на 30%.
Последовавшие исследования показали наличие тесной связи между кишечной микрофлорой и иммунной системой. Площадь поверхности человеческого кишечника примерно в 20 раз больше площади, покрываемой кожей. По словам ван ден Бринка, на этой обширной поверхности содержится около трети всех Т-клеток и В-клеток организма — важнейших иммунных клеток. И поскольку они погружены в густое море бактерий, кишечник является полигоном, где иммунная система учится бороться с захватчиками и аномальными клетками, такими как клетки опухолей. Для этого необходим здоровый баланс бактерий.
Как объясняет ван ден Бринк, сложность заключается в том, чтобы научиться сохранять этот баланс у тяжелобольных пациентов с ослабленной иммунной системой, которым могут потребоваться антибиотики для борьбы с опасными для жизни инфекциями.
На протяжении большей части своей карьеры ван ден Бринк принимал меры предосторожности, в том числе предупреждал пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических клеток, о необходимости избегать свежих фруктов и овощей из-за опасений, что они могут подвергнуться воздействию следовых количеств загрязняющих веществ. В первые недели после трансплантации многие пациенты испытывают трудности с приемом пищи, и врачи часто рекомендуют им питаться высококалорийной пищей с большим количеством простых сахаров.
«В течение 20 лет я ходил и говорил им: „О, просто выпейте энергетический напиток“, — сказал ван ден Бринк. — Но оказалось, что это очень вредно!»
Проблема, как выяснили он и другие исследователи, заключается в том, что диета с высоким содержанием сахара и однообразным рационом является топливом для вредных видов бактерий.
В последние годы в City of Hope появилось совершенно другое меню. В один из недавних вторников 60-летняя Кимберли Шипман, восстанавливающаяся после трансплантации для лечения острого лимфоцитарного лейкоза, наслаждалась органическим салатом из свеклы с курицей. «Я ем как сумасшедшая, и еда здесь очень, очень хорошая», — сказала она из своей больничной палаты спустя четыре недели после операции. «Этот салат — мой любимый, но супы тоже отличные, и каждый день у них есть специальное предложение».
Согласно правилам больницы, новые пациенты встречаются с диетологом в течение трех дней после поступления. Пациенты выбирают продукты из меню, включающего свежие ингредиенты, и Адерн Ю, директор службы клинического питания в City of Hope, говорит, что пациентам настоятельно рекомендуется начать есть «настоящую» пищу, как только они смогут. Она объяснила: «У этих людей ослаблен иммунитет, поэтому мы по-прежнему не рекомендуем такие продукты, как проростки, сыр с голубой плесенью или суши», которые более подвержены загрязнению. «Но мы говорим им, что фрукты и овощи можно есть, если их мыть».
Исследования уже показывают, что употребление здоровой пищи, особенно продуктов с высоким содержанием клетчатки, фактически улучшает ответ на иммунотерапию и связано с лучшими результатами лечения.
Доктор Роберт Дженк, директор программы по изучению микробиома в City of Hope, находился в MD Anderson, когда исследователи опубликовали там основополагающую статью о клетчатке. Он говорит, что некоторые кишечные бактерии метаболизируют клетчатку в короткоцепочечные жирные кислоты. Хотя точный механизм неясен, эти жирные кислоты, по-видимому, улучшают выживаемость и функцию Т-клеток. Они «также предотвращают размножение вредных бактерий, служат питанием для слизистой оболочки толстой кишки и, похоже, подавляют воспаление», — сказал Дженк.
Доктор Дженни Паредес, микробиолог из лаборатории ван ден Бринка, запускает исследование, в рамках которого она будет предоставлять консультации по питанию и предлагать блюда с высоким содержанием клетчатки, а также отслеживать каждый прием пищи пациентами, перенесшими трансплантацию гемопоэтических клеток, в течение 40 дней их пребывания в больнице и еще 60 дней дома, когда они все еще подвержены высокому риску развития реакции «трансплантат против хозяина» и других осложнений.
Паредес говорит, что цель состоит в том, чтобы лучше понять, что необходимо для предотвращения дисбиоза и, в конечном итоге, определить оптимальное лечение. «Могу ли я предвидеть, как этот пациент отреагирует на пищу, которую мы предоставляем в больнице? Могу ли я предвидеть, как это повлияет на его микробиом и метаболизм?»
Однако этим амбициям противостоят серьезные препятствия, прежде всего, головокружительная сложность нашего микробного ландшафта. В кишечнике обитают не только несколько сотен распространенных видов бактерий, но и вирусы и фаги. Более того, как говорит доктор Армин Рашиди, гематолог и доцент Онкологического центра им. Фреда Хатчинсона, «даже если вы понимаете, что делает каждый микроб и как любые два из них взаимодействуют друг с другом, вы все равно не можете предсказать, что произойдет, если вы соберете вместе три из них – не говоря уже о миллионе».
Усложнение головоломки: бактерии ведут себя по-разному и производят различные метаболиты в зависимости от того, какие другие бактерии присутствуют, от состояния кишечника и других факторов, даже от времени суток. «Проблема сложности заставляет задуматься», — сказал биостатистик Франкель. «Одно лишь в том, что мы удивительно хорошо справляемся с прогрессом, не обладая полными знаниями».
Получает поддержку от № 2
Если и существует подход, который одновременно отражает сложность и относительно примитивный уровень знаний, то это трансплантация фекальной микробиоты. Этот метод предполагает забор очищенных фекалий либо у здорового человека, либо у пациента, успешно прошедшего иммунотерапию, и введение полученной смеси – часто в виде таблетки – новому пациенту.
Рашиди анализирует данные исследования, в котором пациенты, перенесшие трансплантацию гемопоэтических клеток, сначала получали трансплантат фекальной микробиоты. Компания из Миннесоты собирала образцы кала у здоровых доноров, которые затем проверялись на наличие опасных патогенов и генов, связанных с устойчивостью к антибиотикам. Полученный материал фильтровался в концентрированную и очищенную форму и помещался в капсулы. В общей сложности 157 пациентов получали либо эту микробную смесь, либо плацебо.
В более раннем исследовании команда Рашиди обнаружила, что трансплантация действительно корректирует дисбиоз, но не меняет риск инфекции. «Как бы мне ни нравилось, что [трансплантация фекальной микробиоты] помогает восстановить микробиом, меня несколько беспокоит тот факт, что я не понимаю, как это происходит», — сказал он.
Менее совершенные методы трансплантации фекальной микробиоты были описаны еще в Китае IV века. В последние десять лет их все чаще используют для лечения тяжелых, угрожающих жизни воспалений толстой кишки. Распространенной причиной таких проблем является инфекция, вызванная бактериями Clostridium difficile, которые могут поразить толстую кишку, если антибиотики уничтожат конкурирующие виды.
Только за последние несколько лет было начато по меньшей мере 40 клинических испытаний методов лечения рака, в которых тестировались различные варианты трансплантации фекальной микробиоты. «Мы знаем, что у пациентов, у которых развиваются побочные эффекты, связанные с иммунотерапией, состав микробиома отличается от состава микробиома пациентов, у которых таких побочных эффектов нет», — сказал Элкриф. «Идея заключается в том, что если мы сможем заменить их микробиом микробиомом, напоминающим микробиом здорового донора, мы потенциально сможем устранить причину проблемы и, будем надеяться, вернуть их к иммунотерапии».
В ходе исследования были достигнуты впечатляющие результаты. Элкриф и ее коллеги из Центра микробиома CHUM, объединив иммунотерапию с трансплантацией фекальной микробиоты от здоровых добровольцев, удвоили число людей с раком легких, ответивших на лечение, и добились аналогичных результатов в борьбе с меланомой. Исследование было опубликовано в журнале Nature Medicine .
Использование здоровых доноров помогает обойти потенциально серьезное ограничение, связанное с трансплантацией фекальной микробиоты. Другие известные исследования выявили впечатляющие преимущества, но только при использовании материала от одного «супердонора»: человека, пережившего рак и ранее показавшего сильную реакцию на лечение. Помимо очевидной проблемы масштабирования, существуют примеры, когда конкретные побочные эффекты были связаны с конкретными бактериями, полученными от одного донора.
Наряду с академическими исследованиями, несколько коммерческих компаний разрабатывают или совершенствуют варианты трансплантации фекальной микробиоты. Первым продуктом, получившим одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), стал препарат Rebyota компании Ferring Pharma, предназначенный для лечения инфекции, вызванной Clostridium difficile. Компания Seres Pharmaceuticals (в которой ван ден Бринк имеет финансовую долю) получила от FDA разрешение на ускоренную разработку продукта, предназначенного для снижения частоты инфекций и развития реакции «трансплантат против хозяина» у пациентов, перенесших трансплантацию гемопоэтических клеток.
В третьей компании, Kanvas Biosciences, два самых передовых продукта — это, по словам генерального директора и соучредителя доктора Мэтью Ченга, «синтетические фекальные трансплантаты», но с существенными различиями. Один имитирует образец кала от «супердонора» — бывшего пациента онкологического центра им. М.Д. Андерсона, чей запущенный рак был полностью излечен иммунотерапией; второй использует смесь, созданную на основе образцов, полученных от здоровых доноров, у которых никогда не было рака. Первый продукт включает 145 видов бактерий, второй — «около 50», по словам Ченга. Примечательно, что, по его словам, «нет ни одного штамма, который бы совпадал с обоими продуктами».
Пал утверждает, что трансплантация фекальной микробиоты — это не столько долгосрочное решение, сколько средство, помогающее врачам понять, какие аспекты микробиома наиболее ценны. «Нам действительно нужно понять, какой именно элемент в составе [трансплантата фекальной микробиоты] определяет реакцию организма».
Исследование пробиотиков на поздней стадии, в котором он принимает участие, использует более простой подход, основанный на применении одного ингредиента. Другие методы, использующие один ингредиент для борьбы с раком и направленные на активизацию микробиома, включают козье молоко, картофельный крахмал и каму-каму, южноамериканскую ягоду. Экстракт последней в сочетании с иммунотерапией помог людям с меланомой и раком легких в небольшом исследовании, проведенном группой Элкрифа в Монреале.
Несмотря на весь свой энтузиазм по поводу открывающихся возможностей, Пал предостерегает от того, чтобы опережать появление доказательств. «С тех пор, как мы начали публиковать результаты, я знаю, что многие пациенты принимают эти добавки», — сказал он о CBM588 и других пробиотиках. «Но я действительно призываю их дождаться данных клинических испытаний. Я знаю, что это очень сложно, но я стараюсь изучать CBM588, и вообще все препараты этой категории, с той же тщательностью, с какой мы изучаем наши передовые [лекарства]».
Между тем, оставшиеся без ответа вопросы не помешали City of Hope изменить меню питания для стационарных пациентов, организовать ежеквартальную раздачу продуктов и разбить сад, где пациенты и персонал могут собирать свежие овощи.
Ван ден Бринк философствует.
«Мы стремимся превратить диету в лекарство, — сказал он. — Но мы только начинаем понимать, как ею управлять».
Чтобы получать больше новостей и рассылок CNN, создайте учетную запись на CNN.com.